醫(yī)藥生物行業(yè)小核酸深度報(bào)告：靶向遞送技術(shù)不斷涌現(xiàn)，心血管和代謝等慢病領(lǐng)域小核酸有望展現(xiàn)巨大潛力.pdf

醫(yī)藥生物行業(yè)小核酸深度報(bào)告：靶向遞送技術(shù)不斷涌現(xiàn)，心血管和代謝等慢病領(lǐng)域小核酸有望展現(xiàn)巨大潛力。小核酸藥物從基因表達(dá)的上游層面調(diào)控病理和生理過程，拓寬了小分子和抗體類等傳統(tǒng)藥物的治療邊界。小核酸研發(fā)經(jīng)歷多次技術(shù)突破，已在多項(xiàng)罕見病領(lǐng)域驗(yàn)證了成藥性，并逐步向高發(fā)病率慢性病市場(chǎng)拓展。2019 年首款通過GalNAc 遞送的siRNA藥物Givosiran（ALAS1）在美國(guó)獲批上市，標(biāo)志著肝靶向遞送小核酸進(jìn)入成藥階段。2024年 11 月，Arrowhead 與 Sarepta 達(dá)成涵蓋肌肉、CNS、肺部罕見病的13項(xiàng)臨床早期和臨床前項(xiàng)目合作，標(biāo)志著肝外遞送小核酸的研發(fā)進(jìn)入沖刺階段。舶望制藥與諾華分別于 2024 年 1 月和 2025 年 9 月就心血管領(lǐng)域 siRNA 合作達(dá)成重磅交易，引發(fā)行業(yè)對(duì)慢病小核酸產(chǎn)品管線新的關(guān)注。近年來，我們看到單抗偶聯(lián)AOC 技術(shù)、C16親脂鏈偶聯(lián)技術(shù)、αVβ6 配體偶聯(lián)技術(shù)、Megalin 偶聯(lián)技術(shù)等在肌肉、CNS、肺部、腎臟等肝外組織遞送技術(shù)不斷取得突破，Arrowhead 和 Wave 等公司陸續(xù)在減重領(lǐng)域布局INHBE和 ALK7 等減重小核酸管線，預(yù)計(jì)未來更多 siRNA 將在廣闊的慢病領(lǐng)域逐步發(fā)揮更大的市場(chǎng)潛力。

小核酸藥物在研管線：小核酸藥物正在心血管、代謝等慢病領(lǐng)域展現(xiàn)出臨床價(jià)值。PCSK9 siRNA 率先打開慢病領(lǐng)域市場(chǎng)，代表性藥物 Inclisiran 在2025 年前三季度銷售達(dá)到 8.6 億美元，顯示出小核酸在慢病大市場(chǎng)中的滲透能力；單藥標(biāo)簽的適應(yīng)癥拓展，為 PCSK9 小核酸市場(chǎng)打開未來空間。Lp(a) siRNA 顯示出優(yōu)于同靶點(diǎn)小分子的治療效果以及持久性，預(yù)計(jì)在千億美元心血管市場(chǎng)占據(jù)部分市場(chǎng)份額。ApoC3 靶點(diǎn)單抗和小分子難以成藥，ApoC3 小核酸在家族性高乳糜微粒血癥等適應(yīng)癥已經(jīng)實(shí)現(xiàn)商業(yè)化，體現(xiàn)了小核酸藥物在慢病領(lǐng)域難以成藥靶點(diǎn)的獨(dú)特優(yōu)勢(shì)。降血脂多靶點(diǎn)組合的小核酸管線已經(jīng)出現(xiàn)在 Arrowhead、Alnylam 等公司的早研管線中，探索雙靶小核酸的協(xié)同效果。Wave 公司公布靶向 INHBE siRNA 用于減重的 1 期數(shù)據(jù)，240mg 劑量組單次給藥，12周時(shí)安慰劑校正后，內(nèi)臟脂肪減少 9.2%，總脂肪減少4.0%，肌肉增加0.9%，展現(xiàn)了小核酸藥物在減重領(lǐng)域的臨床潛力，有望補(bǔ)齊現(xiàn)有 GLP-1 類藥物在長(zhǎng)期依從性、減重質(zhì)量上的不足。此外，降血壓、MASH、痛風(fēng)等小核酸產(chǎn)品管線臨床進(jìn)展也逐步順利推進(jìn)，未來小核酸藥物有望在代謝疾病領(lǐng)域釋放巨大的市場(chǎng)潛力。