創新藥行業之小核酸專題報告：從罕見病到慢病，從肝內靶向到肝外靶向.pdf

創新藥行業之小核酸專題報告：從罕見病到慢病，從肝內靶向到肝外靶向。本篇報告對小核酸領域的發展趨勢進行重點討論：首先從機理出發，我們認為 不斷驗證新靶點與肝外靶向是未來發展方向。隨后通過梳理已經獲批上市的小 核酸藥物，總結行業前沿正在進行從罕見病向慢病、從肝靶向到肝外靶向的探 索，并且正在完成臨床驗證。最后介紹國內小核酸企業，技術各有特色。

進擊的小核酸：未來方向在不斷驗證的新靶點與肝外靶向。小核酸藥物的成 藥性已經得到了持續驗證，全球總銷售額在 2022 年已經超過 35 億美元，主 要成藥分子有反義寡核苷酸（ASO）與小干擾 RNA（siRNA）。小核酸藥物 的成藥機理為通過調控 mRNA 進而調控蛋白表達水平成藥，目前較為成熟的 靶向遞送平臺為肝臟遞送。小核酸未來的發展方向有：1）在已經成功的器官 遞送平臺上（主要指肝臟）發掘可以通過調控蛋白表達治療的疾病，發掘新 靶點；2）開發肝臟外靶向的遞送系統，進一步擴充治療領域。

適應癥拓展：從罕見病拓展到慢病。罕見病尤其是單基因突變罕見病的致病 機理清晰明確，小核酸藥物適配性高。已經有系列針對罕見病的小核酸藥物 獲批上市，不斷驗證技術平臺的安全性與遞送效率。在罕見病基礎上，由于 siRNA 可以循環起效，因此在慢病治療上具備延長給藥時間間隔，增強依從 性的優勢。半年 1 針降低“壞膽固醇”的 siRNA 藥物 Leqvio 年銷售額已經超 過 1 億美元。單次給藥有效降壓半年的 siRNA 藥物 Zilebesiran 讀出的 I 期臨 床數據良好，正在 II 期臨床開發過程中。小核酸藥物逐漸完成了從罕見病到 慢病的適應癥拓展。

肝外靶向探索：CNS靶向與肺部靶向有所突破。Alnylam C16遞送平臺在CNS 系統的遞送已經得到初步臨床驗證，基于 C16 遞送平臺的 ALN-APP 推進 至 I 期臨床，適應癥為阿爾茨海默病。初步臨床結果驗證 ALN-APP 的安全 性和有效性良好。Arrowhead TRiM 肺部靶向平臺同樣得到臨床初步驗證，多 個適應癥的臨床試驗正在推進，其中在健康志愿者和哮喘患者中的進行的 I 期臨床試驗 ARORAGE-1001 初步結果顯示出良好的安全性。肝外靶向的探 索已經出現積極的突破信號。