醫(yī)藥生物市場表現(xiàn)、資金流向及創(chuàng)新熱點分析

資金成交額方面，1 月（截至 1 月 27 日）醫(yī)藥生物行業(yè)成交額累計 10029.43 億元， 占全部 A 股 4.62%，位列申萬 31 個子行業(yè)第 7 位，總體交易活躍度較去年同期有所回 落。

1.市場表現(xiàn)

1 月醫(yī)藥生物指數(shù)收跌 3.77%，位列申萬 31 個子行業(yè)第 20 位，跑輸滬深 300 指數(shù) 0.78 個百分點。從行情走勢來看，醫(yī)藥指數(shù)月初受市場情緒低迷、年報業(yè)績預(yù)期不佳等影響持續(xù)下 滑，中下旬隨著醫(yī)保丙類目錄計劃、JPM 大會催化有所回暖，全月略跑輸大盤。

六大子板塊出現(xiàn)不同程度回調(diào)，其中中藥、醫(yī)療器械、醫(yī)藥商業(yè)分別下跌 4.94%、 4.29 %、4.18%。個股方面，錦好醫(yī)療、百濟(jì)神州、康樂衛(wèi)士領(lǐng)漲，漲幅達(dá)到 23.97% 、 18.43%、15.25%；*ST 普利、*ST 大藥、*ST 龍津領(lǐng)跌，分別下跌 66.37%、43.39%、 36.07%。

2.資金流向

資金成交額方面，1 月（截至 1 月 27 日）醫(yī)藥生物行業(yè)成交額累計 10029.43 億元， 占全部 A 股 4.62%，位列申萬 31 個子行業(yè)第 7 位，總體交易活躍度較去年同期有所回 落。

全部公募基金 2024Q3 持倉醫(yī)藥市值達(dá)到 2799.84 億元，占流通股市值 5.17%，行業(yè) 配置比例達(dá)到 9.80%，環(huán)比二季度分別下滑 0.19、0.32 個百分點，處于近年來較低分位 水平。

3.從 JPM 大會看 2025 生物創(chuàng)新藥熱點：關(guān)注 ADC、雙特異性抗體、 細(xì)胞與基因治療

美西時間 2025 年 1 月 13 日至 16 日，第 43 屆 JPM 大會在美國舊金山盛大召開。 本次會議匯聚了全球制藥跨國巨頭（Multi National Company，MNC）、生物技術(shù)公司 （Biotech）、醫(yī)療器械企業(yè)以及投資機(jī)構(gòu)代表，共同見證醫(yī)藥行業(yè)最新技術(shù)成果，共話 生物醫(yī)藥行業(yè)未來趨勢。 國內(nèi)百濟(jì)神州、恒瑞醫(yī)藥、信達(dá)生物、康方生物等約 30 家企業(yè)參會，分享了多個 重磅品種最新成果，中國創(chuàng)新藥成為世界舞臺上閃耀的新星。我們從本次會議的熱點一 窺行業(yè)創(chuàng)新升級的重點方向，關(guān)注 ADC、雙特異性抗體、細(xì)胞與基因治療等生物創(chuàng)新 藥領(lǐng)域的最新進(jìn)展。

（一）ADC 快速發(fā)展，第三代技術(shù)引領(lǐng)潮頭

ADC 也被稱為“魔法子彈”，主要是將高特異性的單克隆抗體與具有細(xì)胞毒性的小 分子藥物通過連接子連接起來，利用抗體的靶向性將細(xì)胞毒藥物精準(zhǔn)地遞送到靶細(xì)胞， 從而發(fā)揮高效的抗腫瘤作用。

全球 ADC 藥物從 19 世紀(jì)末概念提出以來，經(jīng)歷了早期探索-首款藥物獲批-緩慢發(fā) 展等階段，隨著單克隆抗體制備、小分子合成、偶聯(lián)技術(shù)等逐步成熟應(yīng)用，進(jìn)入快速發(fā) 展期。尤其是第三代 ADC 因其在位點特異性偶聯(lián)技術(shù)、新型細(xì)胞毒藥物研發(fā)以及抗體 優(yōu)化等方面取得了重大突破，能夠更好地提高藥物的精準(zhǔn)性和有效性，減少毒副作反應(yīng)， 已經(jīng)成為研發(fā)應(yīng)用的主流方向。

本屆 JPM 大會展示的 ADC 藥物多達(dá)數(shù)十款，基本為第三代產(chǎn)品，面向肺癌、乳 腺癌、肺癌等高發(fā)實體瘤，涌現(xiàn)出一大批創(chuàng)新前沿的生物技術(shù)公司。

1.從抗體、連接子、細(xì)胞毒（藥）物、偶聯(lián)方式等結(jié)構(gòu)特征來看基本為第三代產(chǎn)品， 通過全人源化的單克隆抗體搭載 DNA 損傷劑（PBD）、拓?fù)洚悩?gòu)酶抑制劑（DXd）等細(xì) 胞毒性分子，能夠?qū)崿F(xiàn)更強(qiáng)、更好的抗腫瘤活性，具有良好的臨床效力。

2.開發(fā)的適應(yīng)癥逐漸向乳腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌等實體瘤領(lǐng)域過渡，撬動百 億美元規(guī)模市場。ADC 藥物在概念設(shè)計之時就面向腫瘤領(lǐng)域，但由于血液瘤具有抗原 特異性高、微環(huán)境簡單等優(yōu)勢，成為率先獲批的適應(yīng)癥。隨著①實體瘤靶點研究拓展， 如 Trop2（人滋養(yǎng)細(xì)胞表面抗原）、B7-H3（B7 家族蛋白重要的免疫檢查點分子）等在 多種實體瘤中異常表達(dá)被發(fā)現(xiàn)，Delta 樣配體 3(DLL3)成藥性被驗證等；②ADC 制備技 術(shù)進(jìn)步，如連接子技術(shù)的改進(jìn)使其在實體瘤復(fù)雜的微環(huán)境中能夠更穩(wěn)定地釋放細(xì)胞毒藥 物，雙特異性抗體技術(shù)的提升使抗體對實體瘤細(xì)胞表面抗原的親和力和特異性增強(qiáng)；乳 腺癌、卵巢癌、非小細(xì)胞肺癌等大適應(yīng)癥實體瘤領(lǐng)域已經(jīng)成為 ADC 藥物競相追逐的市 場，2023 年全球有銷售數(shù)據(jù)的 ADC 創(chuàng)造約百億美元收入。

3.第一三共實力突出，ADC 管線豐富。本屆 JPM 大會第一三共匯報題為 Striving to Become a Leader in ADCs，展示了目前上市和在研的 7 款 DXd ADC 藥物和 1 款 PBD ADC 藥物。Enhertu 在 HR 陽性、HER2 低表達(dá)和 HER2 超低表達(dá)的轉(zhuǎn)移性乳腺癌中展 現(xiàn)出顯著的無進(jìn)展生存期優(yōu)勢，在合作方阿斯利康（以總交易額 69 億美元與第一三共 達(dá)成授權(quán)合作）帶動下已在 60 多個國家 / 地區(qū)上市，2024 財年預(yù)計將繼續(xù)蟬聯(lián) ADC 藥 物銷冠，產(chǎn)品銷售額超 5000 億日元（約合 32 億美元）；Datroway 在日本、美國相繼獲 批，預(yù)期將在合作方阿斯利康（以 60 億美元引進(jìn) Datroway 非日本區(qū)權(quán)益，預(yù)付款高達(dá) 10 億美元）的帶動下持續(xù)放量；其余未上市的 HER3-DXd、I-DXd、R-DXd 等產(chǎn)品與默 沙東開展戰(zhàn)略合作，預(yù)期將獲得總價值 220 億美元的授權(quán)付款，實現(xiàn)更廣闊的臨床開發(fā) 機(jī)會。

4.國產(chǎn) ADC 進(jìn)入爆發(fā)階段，科倫博泰、榮昌生物等 Biotech 活躍度較高。國內(nèi)擁有 較為豐富的 ADC 在研管線，進(jìn)入研發(fā)后期（包括進(jìn)入臨床Ⅲ期和申請上市階段）的國 產(chǎn)原研產(chǎn)品占全球 55%（26/47）以上。2024 年，國產(chǎn)原研（科倫博泰）蘆康沙妥珠單 抗，授權(quán)引進(jìn)的（華東醫(yī)藥）索米妥昔單抗、（瓴路藥業(yè)）替朗妥昔等產(chǎn)品上市，我國 ADC 進(jìn)入爆發(fā)階段。

本次 JPM 大會國內(nèi) Biotech 展示了一些潛力項目進(jìn)展，大體可以分為以下三類， 顯示出國產(chǎn) ADC 綜合競爭力較強(qiáng)。 ① 已上市藥品臨床數(shù)據(jù)讀出，包括已獲批適應(yīng)癥或在研適應(yīng)癥的臨床試驗結(jié)果， 如科倫博泰蘆康沙妥珠單抗用于既往至少接受過 2 種系統(tǒng)治療（其中至少 1 種治療針對 晚期或轉(zhuǎn)移性階段）的不可切除的局部晚期或轉(zhuǎn)移性三陰性乳腺癌成人患者，確認(rèn)的客 觀緩解率達(dá) 45.4%（化療組 12%），中位無進(jìn)展生存期 6.7 個月（化療組 2.5 個月）；信 達(dá)生物。 ②新靶點藥物研發(fā)，針對 新型間皮素（MSLN）、間質(zhì)表皮轉(zhuǎn)化因子（c - MET）等 新靶點開發(fā) ADC 藥物，如榮昌生物靶向 MSLN 的 ADC 在研藥物 RC88（獲美國 FDA 快速通道資格）、靶向 PD-1/VEGF 雙抗 RC148、靶向 c-MET 的 ADC 產(chǎn)品 RC108，科倫 博泰靶向 CLDN18.2 的 ADC 產(chǎn)品 SKB315、靶向 NECTIN4 的 ADC 產(chǎn)品 SKB410 等。 ③聯(lián)合治療探索，探索 ADC 與 PD - 1、化療、雙特異性抗體等聯(lián)合治療方案， 如 榮昌生物維迪西妥單抗聯(lián)合特瑞普利單抗用于局部晚期或轉(zhuǎn)移性尿路上皮癌的研究，確 認(rèn)的客觀緩解率達(dá) 75.0%，病理完全緩解率為 61.3% ，中位總生存期為 33.1 個月。

（二）雙特異性抗體優(yōu)勢突出，臨床潛力加速釋放

雙特異性抗體(雙抗)是指一個抗體分子可以與兩個不同抗原或同一抗原的兩個不同 抗原表位相結(jié)合，基于橋接激活免疫細(xì)胞、協(xié)同阻斷特定通路等相關(guān)原理，相比單抗在 增強(qiáng)治療效果和克服抗藥性方面具有更好的表現(xiàn)。

從部分臨床數(shù)據(jù)結(jié)果來看，雙抗確實展現(xiàn)出更好的治療效果。如在一線治療 PD - L1 表達(dá)陽性非小細(xì)胞肺癌的隨機(jī)對照 III 期臨床研究中，接受康方生物依沃西治療的患 者中位無進(jìn)展生存期（mPFS）高達(dá) 11.14 個月，高于帕博利珠單抗（K 藥）治療 （mPFS 為 5.82 個月）5.32 個月，依沃西相較 K 藥延長了患者的腫瘤無進(jìn)展生存期，可 降低疾病進(jìn)展或死亡風(fēng)險達(dá) 49%，PFS HR 達(dá) 0.51（P＜0.0001）。

本次 JPM 大會 MNC 和 Biotech 公司重點展示的雙抗品種均表現(xiàn)出較好的臨床潛力： 上市雙抗品種正在積極拓展新適應(yīng)癥或者探索聯(lián)合治療改善治療效果，如羅氏 Columvi 于 2023 年 6 月上市，在復(fù)發(fā)或難治性彌漫性大 B 細(xì)胞淋巴瘤（R/R DLBCL）治療中展 現(xiàn)出顯著潛力，2025 年開發(fā)其與吉西他濱+奧沙利鉑（GemOx）的聯(lián)合療法，進(jìn)一步拓 展了其在二線治療中的應(yīng)用價值；未上市的品種基本處于臨床中后期，預(yù)計 1-2 年內(nèi)取 得關(guān)鍵進(jìn)展，如 BNT327、GEN1046 等目前均處于臨床 3 期，預(yù)計 2 年內(nèi)將推進(jìn)關(guān)鍵臨 床試驗。

國內(nèi)雙抗處于領(lǐng)先階段，2025 年有望加速放量。國內(nèi)目前擁有 3 款（全球 18 款） 上市雙抗和 16 款進(jìn)入臨床階段的雙抗，適應(yīng)癥主要集中在晚期非小細(xì)胞肺癌、宮頸癌 等腫瘤領(lǐng)域。已經(jīng)上市的品種預(yù)計迎來規(guī)模放量。康方生物的卡度尼利單抗和達(dá)沃西單抗通過 2024 年醫(yī)保談判，預(yù)計在 2025 年實現(xiàn)醫(yī)保結(jié)算放量。多個在研品種進(jìn)入關(guān)鍵節(jié) 點。如百濟(jì)神州澤尼達(dá)妥單抗申請上市，預(yù)計 2025 年第二季度有往獲批上市；康寧杰 瑞 KN026 正在進(jìn)行三期臨床研究，KN026 + 白蛋白多西他賽在 HER2 陽性乳腺癌一線 治療大約在 2025 年底 26 年初大概率發(fā)布臨床成功公告；百利天恒 BL-B01D1 已被國家 藥監(jiān)局納入突破性治療品種名單，計劃在 2025 年開啟全球注冊性臨床試驗。

（三）細(xì)胞與基因治療多點開花，CAR-T、核酸藥物實現(xiàn)新突破

細(xì)胞與基因治療（Cell and Gene Therapy，CGT）分為細(xì)胞治療與基因治療，前者 是指將是指應(yīng)用人的自體、同種異體或異種（非人體）的細(xì)胞，經(jīng)體外操作后回輸（或 植入）人體的治療方法；后者是指將外源基因（或基因編輯工具）導(dǎo)入靶細(xì)胞或組織， 替代、補(bǔ)償、阻斷、修正、增加或敲除特定基因以發(fā)揮治療作用。 從治療原理上來看，由于涉及到生物遺傳信息的改變，理論上可以治療修復(fù)一切基 因或蛋白質(zhì)異常引發(fā)的疾病，尤其是一些傳統(tǒng)小分子、大分子藥物無法根本解決的基因 遺傳病，如鐮狀細(xì)胞貧血、血友病、杜氏肌營養(yǎng)不良癥等單基因遺傳病。

本次 JPM 大會細(xì)胞與基因治療產(chǎn)品多點開花，圍繞嵌合抗原受體 T 細(xì)胞免疫療法 （CAR-T）、核酸藥物、基因編輯等前沿領(lǐng)域展出多項重磅品種。 CAR-T 拓展自身免疫疾病、實體瘤等新適應(yīng)癥，同種異體“現(xiàn)貨型”產(chǎn)品逐步攻 關(guān)中。目前獲批的 CAR-T 產(chǎn)品主要集中在血液瘤領(lǐng)域，且來源為自體 T 細(xì)胞，在攻克 實體瘤、實現(xiàn)通用制備等方面存在改善空間。JPM 展示的一些臨床早期（I 期-II 期）產(chǎn) 品已經(jīng)有所突破，如 Allogene 公司展示的 ALLO-329、ALLO-316 兩個品種都是經(jīng)基因 技術(shù)改造的異體現(xiàn)貨 CAR-T 細(xì)胞產(chǎn)品，分別靶向自身免疫疾病和腎細(xì)胞癌，前者在臨 床前試驗中表現(xiàn)出較好的細(xì)胞毒活性和抗免疫排斥，預(yù)計 2025 年開展臨床 I 期試驗； 后者在 17 名免疫檢查點抑制劑和酪氨酸激酶抑制劑（TKI）均無效的轉(zhuǎn)移性透明細(xì)胞腎 細(xì)胞癌患者人體研究中，客觀反應(yīng)率（ORR）為 18%，疾病控制率（DCR）為 82%， 有望成為 Best-in-Class 級別的重磅產(chǎn)品。

核酸藥物管線豐富，核酸干擾、反義核苷酸仍然是主力軍。核酸藥物是指以核酸為 基礎(chǔ)開發(fā)的一類新型治療藥物，主要包括反義寡核苷酸、核酸干擾技術(shù)藥物、核酸適配 體、基因編輯相關(guān)核酸藥物（CRISPR-Cas 系統(tǒng)）等。 核酸干擾技術(shù)藥物是指通過長度為 21-23 個堿基的小干擾核酸（siRNA）和微核酸 （microRNA/miRNA）與靶標(biāo) mRNA 結(jié)合，實現(xiàn)降解 mRNA 或阻止翻譯等過程，能夠 抑制基因表達(dá)的一類藥物。Alnylam 公司是核酸干擾技術(shù)藥物領(lǐng)域的引領(lǐng)者，擁有已獲 批的 5 種藥物和豐富的研發(fā)管線，預(yù)計到 2025 年底將有超過 25 個高價值項目進(jìn)入臨床 階段，涵蓋神經(jīng)系統(tǒng)疾病、心血管疾病等多個適應(yīng)癥。其最值得關(guān)注的①vutrisiran：在 HELIOS - B 研究中顯示出對轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白淀粉樣心肌病（ATTR - CM）患者的積極影 響，如降低全因死亡率和心血管事件風(fēng)險、改善生物標(biāo)志物和心臟功能等，有望成為一 線治療藥物，預(yù)計 2025 年在多個國家和地區(qū)獲批上市。②nucresiran（ALN - TTRsc04）： 下一代療法，單次給藥后第 15 天，患者平均血清轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）水平降低超 過 90%，并維持至試驗第 6 個月，預(yù)計 2025 年上半年啟動 3 期研究。

反義核苷酸藥物可以通過堿基互補(bǔ)配對與靶 mRNA 結(jié)合，形成 DNA-RNA 雜交雙 鏈，從而阻止 mRNA 的翻譯過程，或招募核糖核酸酶 H（RNase H）來降解 mRNA，達(dá) 到抑制基因表達(dá)的目的。2025JPM 大會展示的反義核苷酸藥物在創(chuàng)新修飾、精準(zhǔn)遞送等 方面呈現(xiàn)出一定的優(yōu)越性，如 IONIS 系列藥物利用了 Ligand-Conjugated Antisense （LICA）平臺，將 反 義 核 苷 酸 分子與糖/多 肽/抗 體/Fab 片 段 等 偶 聯(lián) ， 通 過 ASGR/GLP1R/TFR1 等細(xì)胞表面受體遞送至肝/胰/肌肉等組織和器官。ENTR-601 系列利 用內(nèi)體逃逸載體（EEV）平臺來解決細(xì)胞內(nèi)遞送和內(nèi)體逃逸問題。

基因編輯相關(guān)核酸藥物技術(shù)逐步成熟，CRISPR-Cas 系統(tǒng)發(fā)揮重要作用。基因編輯 是指對生物體遺傳物質(zhì)進(jìn)行精確和有針對性的修改，目前使用較為廣泛的 CRISPR-Cas 核酸酶具有較好的成藥潛力，但同時也存在脫靶效應(yīng)、遞送困難、免疫原性等技術(shù)局限， 尤其是體內(nèi)編輯治療尚未有成熟的產(chǎn)品上市。本次 JPM 大會 Intellia 公司的 2 款體內(nèi)技 術(shù)產(chǎn) 品值得關(guān)注 ①NTLA-2002：通過脂質(zhì)納 米顆粒 （LNP） 以 mRNA 形式 遞送 CRISPR-Cas9 基因編輯系統(tǒng)，直接在人體內(nèi)靶向敲除 KLKB1 基因，以永久性抑制激肽 釋放酶的產(chǎn)生，進(jìn)而抑制緩激肽的產(chǎn)生，從而阻止遺傳性血管性水腫發(fā)作。臨床數(shù)據(jù)顯 示，在 10 名患者中有 8 名在治療后的隨訪期內(nèi)完全沒有發(fā)作，單次劑量使月度遺傳性 血管性水腫發(fā)作率平均減少了 98%，所有患者治療后不再需要長期預(yù)防性治療，且表現(xiàn) 出良好的安全性和耐受性，無嚴(yán)重不良反應(yīng)，證實了體內(nèi)基因編輯的可行性和有效性。 ②Nex-z（NTLA-2001）：利用脂質(zhì)納米顆粒（LNP）向肝臟輸送由兩部分組成的體內(nèi) CRISPR/Cas9 基因編輯系統(tǒng)，即靶向轉(zhuǎn)甲狀腺素蛋白（TTR）基因的特異性引導(dǎo) RNA （gRNA）和編碼 Cas9 酶的 mRNA，通過在體內(nèi)失活 TTR 基因，阻止 TTR 蛋白的產(chǎn)生， 進(jìn)而治療疾病。臨床數(shù)據(jù)顯示，在接受劑量為 0.3mg/kg 或更高的患者中，第 28 天血清 TTR 蛋白的中位減少率為 91%。