海思科創(chuàng)新藥產(chǎn)品臨床進展如何？

公司早期創(chuàng)新藥產(chǎn)品有望在后期為公司貢獻新的增長動力。除了處于臨床后期 階段的產(chǎn)品外，公司部分早期創(chuàng)新藥管線也在全速推進：

1.HSK31858：DPP1 小分子抑制劑，24 年有望啟動 III 期臨床

HSK31858是公司自主研發(fā)的一種口服、強效和高選擇性的二肽基肽酶 1 （DPP1）小分子抑制劑。根據(jù)公司2023年報，HSK31858片目前已開展了非囊性纖 維化支氣管擴張癥的II期臨床研究，同時支氣管哮喘及慢性阻塞性肺疾病兩個適應(yīng)癥 均已獲得《臨床試驗批準(zhǔn)通知書》，即將進入臨床II期研究。 HSK31858率先出海，驗證產(chǎn)品潛力。根據(jù)年報，海思科與意大利Chiesi公司于 2023年11月達(dá)成協(xié)議，將HSK31858片在大中華區(qū)（包括港澳臺）以外的權(quán)益有償 許可給Chiesi。公司已收到首付款1300萬美元，未來有望獲得最高合計4.62億美元 的里程碑付款以及年凈銷售額最高兩位數(shù)的銷售提成。

非囊性支氣管擴張療法較為有限，DPP1抑制劑有望提供新的療法選擇。非囊性 支氣管擴張目前主流療法主要為抗生素治療和祛痰等對癥療法。支氣管擴張炎癥是 嗜中性粒細(xì)胞主導(dǎo)的，DPP1可激活處于骨髓形成期中性粒細(xì)胞的絲氨酸蛋白酶生成， 從而引發(fā)中性粒細(xì)胞氣道炎癥迫壞氣道結(jié)構(gòu)，所以DPP1抑制劑有望成為非囊性支氣 管擴張患者的新的治療選擇。 DPP1靶點中Brensocatib進展最快，HSK31858有望于24年啟動III期臨床。截至 目前，全球還沒有同靶點藥物獲批上市，僅有4款藥物進入到臨床階段，進度最快的 為阿斯利康的Brensocatib，其III期臨床于20年底啟動，有望于24年上半年完成。 HSK31858當(dāng)前II期臨床于22年底啟動，目前接近完成，有望于24年進入到III期階段。

Brensocatib II期臨床數(shù)據(jù)亮眼，獲FDA突破性療法認(rèn)定，驗證DPP1靶點有效 性。根據(jù)在《NEJM》上發(fā)表的Brensocatib的II期臨床數(shù)據(jù)，該研究共入組256名患 者，按照1：1：1的比例分配至安慰劑、10mg Brensocatib和25mg Brensocatib組。

Brensocatib顯著延長了非囊性支氣管擴張患者病情首次加重的時間。安慰劑 組首次加重時間的25百分位數(shù)為67天，10mg和25mg Brensocatib組分別為134天和 96天。10mg組與安慰劑組的調(diào)整后加重風(fēng)險比為0.58。與安慰劑組相比，10mg和 25mg組急性加重的發(fā)生率分別為0.64和0.75。在24周的治療期間，使用兩種 brensocatib劑量時，痰中性粒細(xì)胞彈性蛋白酶活性較基線降低。

2.HSK31679：THRβ 激動劑，沖擊廣闊 NASH 市場

HSK31679片是公司自主研發(fā)的一種高選擇性甲狀腺激素β受體（THR-β）激 動劑。通過與甲狀腺激素β受體結(jié)合，影響脂代謝過程中的關(guān)鍵步驟，可以起到降 膽固醇、血脂和肝臟脂肪的作用。根據(jù)公司2023年報，HSK31679片目前有兩項II期 臨床研究正快速推進中，分別為成人原發(fā)性高膽固醇血癥和非酒精性脂肪性肝炎。 NASH市場空間廣闊，Resmetirom獲批驗證THRβ靶點有效性。NASH患病人 數(shù)逐年增加，根據(jù)公司公告（公告編號：2023-037）中引用的弗若斯特沙利文分析 的數(shù)據(jù)，2020年全球NASH患者數(shù)為3.5億人，預(yù)計2030年將達(dá)到4.8億人。我國 NASH患病人數(shù)也呈上升趨勢，預(yù)計將在2025年達(dá)到4600萬人。NASH發(fā)病率高，且 呈上升趨勢，但治療手法較為有限，目前全球僅有兩款藥物獲批。其中首款藥物 Saroglitazar于2020年被印度藥物管理局批準(zhǔn)用于治療，但在國際上反響一般。 2024年3月，口服甲狀腺激素受體THRβ選擇性激動劑Resmetirom獲FDA批準(zhǔn) 上市，開啟了NASH新篇章，驗證了THRβ靶點在NASH治療上的有效性。Resmetirom 的MAESTRO-NASH的關(guān)鍵III期臨床結(jié)果已在《NEJM》上發(fā)表。該研究共納入966 名患者，研究結(jié)果顯示，在NASH緩解且纖維化不惡化的主要終點上，高劑量組、低 劑量組和安慰劑組的發(fā)生率分別為30%、26%和10%；在纖維化改善≥1級且NASH 不惡化的主要終點上，三個組的發(fā)生率為26%、24%和14%。

NASH的發(fā)病機制較為復(fù)雜，包括胰島素抵抗、氧化應(yīng)激、激素失調(diào)、慢性炎癥、 纖維化、免疫和腸道菌紊亂等多種因素。根據(jù)智慧芽新藥情報庫，目前全球已有超 過700款藥物在進行NASH相關(guān)的臨床研究。較為熱門的靶點包括GLP-1R、FXR、 GCGR、THR-β、FGF21、PPAR等。目前THRβ靶點已獲驗證，但除了Resmetirom 為還沒有第二款藥物進入III期，HSK31679目前處于II期臨床階段，進度較為領(lǐng)先。

3.PROTAC：靶點布局多元，國內(nèi)保持領(lǐng)先

PROTAC有望在不可成藥靶點上取得突破。PROTAC能夠利用機體內(nèi)天然存在 的蛋白清理系統(tǒng)，降低蛋白水平，發(fā)揮治療疾病的目的。其本質(zhì)是一個雙功能小分 子，一方面靶向目標(biāo)蛋白（POI），一方面招募泛素連接酶（E3）。當(dāng)PROTAC兩端 同時結(jié)合POI和E3時，POI被加上泛素化標(biāo)簽，進而被泛素-蛋白酶體系統(tǒng)降解，剩 下的PROTAC能夠多次循環(huán)發(fā)揮作用，且PROTAC分子無需與靶蛋白長時間結(jié)合， 就能降解靶蛋白使其完全消除功能，有望解決小分子抑制劑常出現(xiàn)的耐藥性問題。

全球已有多家公司布局PROTAC，海思科處于第一梯隊。從公司來看，目前全 球PROTAC進展較快的公司主要有Arvinas、Kymera Therapeutics等，各大頂尖藥 企輝瑞、賽諾菲等也有相應(yīng)布局，且均有產(chǎn)品推進到臨床III期。國內(nèi)玩家目前主要有 海思科、百濟神州、開拓藥業(yè)等，從項目數(shù)量和進度來看，海思科處于第一梯隊。

Vepdegestrant（ARV-471）是全球唯一進入到III期臨床階段的PROTCA藥物。 目前PROTAC藥物中進展最快的為Arvinas公司的ARV-471，該藥物靶點為ER，目前 已開啟了兩項III期臨床。其中VERITAC-2的III期臨床將于24年下半年初步完成。 Arvinas就該藥物和輝瑞在21年達(dá)成合作，輝瑞向其支付6.5億美元的預(yù)付款以及潛 在總額高達(dá)14億美元的里程碑付款，同時還將對其進行3.5億美元的股權(quán)投資。總的 合作金額達(dá)到了24億美元，高額的合作金額也說明了該藥物具有較大的商業(yè)化潛力。

ARV-471的II期臨床（VERITAC）結(jié)果已發(fā)表，臨床獲益率達(dá)38%。Arvinas已 于22年11月在圣安東尼奧乳腺癌研討會（SABCS）上發(fā)布了VERITAC的數(shù)據(jù)。ARV471顯示出良好的療效和耐受性，該研究共納入71名ER+/HER2-局部晚期或轉(zhuǎn)移性 乳腺癌患者，既往治療中位數(shù)為四線，其中既往接受過CDK4/6抑制劑、氟維司群和 化療的患者比例分別為100%、79%和73%。主要終點為臨床獲益率（CBR：確認(rèn)CR、 PR、SD >24周的比率），達(dá)到了38%，其中ESR1突變的患者CBR達(dá)到了51.2%。 安全性方面，大多治療相關(guān)的不良反應(yīng)（TRAE）等級為3級以下，3級及以上的患者 比例為7%。

海思科已建立起領(lǐng)先的PROTAC平臺。根據(jù)公司PROTAC平臺簡介演示文稿， 公司PROTAC平臺已在化學(xué)合成、生物評價和制劑探索方面建立起領(lǐng)先優(yōu)勢，截至 2021年上半年，通過該平臺已布局超過20個早期項目，提交專利30余項，臨床前研 發(fā)人員已達(dá)到85人，碩博比例超過60%。

HSK29116是海思科首款推進到臨床的PROTAC產(chǎn)品，臨床前數(shù)據(jù)表現(xiàn)出良好 的蛋白降解和腫瘤抑制效果。根據(jù)公司公告（公告編號：2021-045、2022-023）， BTK-PROTAC產(chǎn)品HSK29116先后于2021年1月和2022年4月在中國和美國獲批臨 床試驗，用于治療復(fù)發(fā)難治B細(xì)胞淋巴瘤。是國內(nèi)首款，全球第二款進入到臨床階段 的BTK-PROTAC藥物，其在臨床前實驗展現(xiàn)出了良好的蛋白降解和腫瘤抑制效果。

海思科已布局多個PROTAC靶點，有3款藥物已推進到臨床階段。除了 HSK29116外，公司還有兩款PROTAC產(chǎn)品進入到臨床階段，分別為用于前列腺癌 治療的AR-PROTAC產(chǎn)品HSK38008以及用于治療非小細(xì)胞肺癌的EGFR-PROTAC 產(chǎn)品HSK40118，均于2023年上半年進入到臨床階段，目前均處于I期臨床。除了以 上藥物外，海思科還布局了多個早期項目，根據(jù)國家知識產(chǎn)權(quán)局專利數(shù)據(jù)，海思科 已申請多項PROTAC專利，覆蓋多個靶點，除了以上提到的BTK、AR和EGFR外， 還有HPK1、BCL6、BCL2、STAT3等。