海思科各創新產品進展如何？

公司的 PROTAC 技術平臺布局了多款藥物，目前有 3 款進入臨床階段。

1.蛋白水解系統優勢獨特，PROTAC 先驅價值獲 MNC 認可

蛋白水解靶向嵌合體（PROTAC）是小分子異雙功能降解劑，由兩個通過連接子連接的配 體組成。其中一個配體負責吸收和結合目標靶蛋白（POI），而另一個配體結合 E3 泛素連 接酶。PROTAC 分子將 POI 與 E3 連接酶連接，形成三元配合物，誘導 E3 連接酶將靶 蛋白泛素化并啟動降解過程。PROTAC 利用細胞泛素-蛋白酶體降解途徑（UPP）之后的 蛋白質水解機制，其中細胞內蛋白質被自然降解，成為維持細胞的一部分。在蛋白質引入 蛋白酶體后，PROTAC 經過重新加工，并得到有效回收，用于靶蛋白的其他拷貝。POI 被 蛋白酶體內的 UPP 降解，形成氨基酸和多肽底物，供未來細胞使用。

與小分子抑制劑相比，PROTAC 藥物最大的特點在于僅提供結合活性，無需直接抑制目標 蛋白，成藥優勢體現在： 1） 靶向不可成藥蛋白，克服耐藥性問題。PROTAC 最大的優勢在于使靶點從“無成藥性” 轉變為“有成藥性”，人類細胞中大部分的蛋白缺乏可供傳統小分子結合的活性位點。 PROTAC 只需要與目標蛋白弱結合就可以特異性地“標記”它； 2） 藥物安全性高。PROTAC 的反應過程類似催化反應，藥物可重復利用，因此并不需要 等摩爾量的藥物； 3） 可靶向結構蛋白。由于結構蛋白通常不涉及酶的活性，因此小分子抑制劑難以靶向， PROTAC 可通過對靶點蛋白的降解破壞結構蛋白的結構功能。 PROTAC 先驅 Arvinas 價值獲充分認可，與 MNC 達成超 42 億美元研發合作。目前全球 范圍內尚無 PROTAC 藥物獲批上市，進度最快的為 Arvinas 的 ARV-471（ER-PROTAC， 乳腺癌）臨床 III 期于 12M22 啟動，此外公司的 ARV-110（AR-PROTAC，前列腺癌）和 ARV-766（AR-PROTAC，前列腺癌），分別于 3M19 和 9M21 進入臨床 II 期。Arvinas 是 一家納斯達克上市的 biotech，分別就其 PROTAC 平臺與默克、基因泰克、輝瑞以及拜耳 等 MNC 累計達成了超 42 億美元合作協議。

海思科處于 PROTAC 國內第一梯隊。海思科的 HSK38008（AR-PROTAC，前列腺癌）、 HKS29116（BTK-PROTAC，B 細胞淋巴瘤）和 HSK40118（EGFR-PROTAC，晚期非小 細胞肺癌）均處于臨床 I 期，進度處于國內第一梯隊。

HSK38008：全球首創性靶向 AR-V7 降解劑

HSK38008 為一款用于治療前列腺癌的 AR-PROTAC，有望在現有 AR 抑制劑耐藥性問題 上取得突破。相較全球進度靠前的 ARV-110 和 ARV-766，HSK38008 獨創新靶向 AR-V7 剪切異構體，能夠同時靶向全長突變和 AR-V7 突變耐藥，有望覆蓋更多耐藥人群。

前列腺癌患者眾多，男性新發/死亡率較高

根據 CA cancer J clin 數據 2022 年美國前列腺癌（Prostate cancer，PC）占男性癌癥新 發患者的 27%，占死亡人數的 11%，對應 27 萬新發和 3.5 萬死亡。根據中國國家癌癥中 心數據，2020 年中國男性前列腺癌新發 11.5 萬例，死亡 5.1 萬例，較 2015 年復合增長率 達到 9.8%，呈現快速增長趨勢。

前列腺癌最終會進展為 mCRPC，（根據弗若斯特沙利文數據）預計 2024 年中國患者約有 16 萬。前列腺癌細胞通常需要正常水平的睪酮才能生長，手術切除睪丸或激素阻斷療法， 可以大幅降低睪酮水平從而減緩癌癥的進展。因此 PC 早期治療一般采取雄激素剝奪治療 （ADT），但大部分患者在 18-24 個月治療后都會由于病情發展，癌細胞不再受睪酮水平影 響，演變成去勢抵抗性前列腺癌（nmCRPC）。部分患者會在保持激素敏感狀態下先發生轉 移，演變成轉移性激素敏感性前列腺癌（mHSPC）。疾病最終會進展為轉移性去勢抵抗性 前列腺癌（mCRPC）。根據弗若斯特沙利文數據，2019 年中國 mCRPC 患者約 10 萬，預 計到 2024 年 mCRPC 病例數將達到 16 萬。

AR 抑制劑為當前主流用藥，長期使用最終難免耐藥

雄激素受體（AR）為 mCRPC治療的重要靶點。下丘腦-垂體-睪丸軸調節的 AR 信號是 CRPC 的主要驅動因素，前列腺癌的發生和發展均受到雄激素受體（AR）的驅動。ARi 可阻斷雄 激素與 AR 的結合，抑制 AR 信號激活，減少前列腺癌細胞對 AR 信號的應答，使基質細胞 釋放促凋亡信號進而誘導腫瘤細胞發生凋亡。

恩雜魯胺和阿比特龍為目前 mCRPC 主流用藥。恩扎魯胺（Enzalutamide）對 AR 的 LBD 具有很高的親和力，通過與 AR 結合，抑制 AR 向細胞核轉運及其與 DNA 結合，降低腫瘤 內雄激素水平。阿比特龍（Abirateroneacetate）是一種雄激素合成抑制劑，通過抑制雄激 素合成的限速酶 CYP17A1 的活性，阻斷來自睪丸、腎上腺和腫瘤細胞自身這三種來源的所 有雄激素，促進前列腺腫瘤細胞凋亡。

AR-V7 降解劑有望覆蓋更多耐藥人群

AR-V7 與 mCRPC 耐藥高度相關。全長的 AR 包含 NTD/DBD/HD 和 LBD 等四個結構， AR-V7 剪切異構體突變是指擁有 NTD 和 DBD，但缺乏 LBD 和 HD，取而代之的是外顯子 3（CE3）編碼的一段短肽序列。LBD 是恩雜魯胺所針對的靶點，突變直接使恩雜魯胺無法 與 AR 結合，導致 CRPC 患者對恩雜魯胺耐藥。突變后轉錄的蛋白可不依賴激素持續激活 下游通路，導致阿比特龍無效。

Arvinas 進度領先，主要針對 AR LBD 突變。ARV-110 和 ARV-766 分別于 3M19 和 9M21 進入臨床 II 期。AR LBD 突變在 mCRPC 患者中檢出率在 20-25%之間（1.Coutinho et al 2016 ERC；2.Ledet et al, theoncologist.2019; 3.Antonarakis et al, Abstract 395182, ASCO/GU 2023）；海思科首個 AR-V7 降解劑緊跟其后。HSK38008 能同時作用于全長與 AR-V7 突變患者，于 4M23 進入臨床 I 期。而 39%恩雜魯胺耐藥患者和 19%阿比特龍耐藥 患者檢測出 AR-V7，有望覆蓋更多人群（AR-V7 and Resistance to Enzalutamide and Abiraterone in Prostate Cancer，Antonarakis, E.S ;et,al，NEJM，2014）。

10M23 的 ESMO 上公布了 ARV-110 和 ARV-766 的 I/II 期試驗數據。1）ARV-110 展示了 降解 AR 野生型和除 AR L702H 之外的所有臨床相關 AR LBD 能力，安全性良好：2） ARV-766 I/II 期臨床數據顯示，其對 AR LBD 突變均展現出有效性，增強了對 AR L702H 突 變的覆蓋，安全性良好。基于該數據，Arvinas 計劃優先啟動 ARV-766 的 III 期臨床，我們 預計于 2-3Q24 與 FDA 溝通。

HSK38008 能夠通過蛋白酶體降解途徑，有效達到對 AR-V7 蛋白的降解作用，并且能夠有 效抑制 AR 突變體（包括 AR-V7）介導的轉錄激活作用，有望覆蓋更大 AR 突變人群。根 據 AACR 2023 上披露的臨床前數據： 1） 細胞增殖結果顯示，HSK38008 能夠顯著抑制 AR-V7 陽性細胞系（如 22RV1）中的細 胞增殖，并且在與恩雜魯胺聯合使用時表現出對 VCAP 的抗增殖具有協同作用； 2） 體內藥效方面，在 AR-V7 突變的 22RV1 去勢小鼠移植瘤模型中，HSK38008 劑量依賴 性地抑制了腫瘤生長，在 10mpk 時 TGI＝89.8%，30mpk 時顯示出完全的腫瘤消退， 藥效顯著優于 ARV-110 和恩雜魯胺。

HKS29116：有望填補 BTK 抑制劑耐藥性缺點

HKS29116 為公司研發的 BTK-PROTAC，有望填補 BTK 抑制劑耐藥性缺點。BTK（布魯 頓氏酪氨酸激酶）是 B 細胞受體（BCR）信號轉導通路中的關鍵激酶，在不同類型惡性血 液病中廣泛表達，參與 B 細胞的增殖、分化與凋亡過程。2013 年全球首款 BTK 抑制劑伊 布替尼上市后憑借廣泛的適應癥范圍快速放量，2021 年銷售達到 97 億美元峰值。 1） 百億美元級 BTK 抑制劑市場持續成長。目前全球已獲批 6 款 BTK 抑制劑，根據弗若斯 特沙利文數據，預計 2023 年 BTK 抑制劑市場規模達 137 億美元，2025 年達 219 億美 元。其中，預計 2023/25 中國市場規模分別達到 68/131 億元；2） BTK 抑制劑存在脫靶效應和耐藥性問題。1）BTK 抑制劑存在脫靶效應，副作用較強， 第二、第三代 BTK 抑制劑通過提高選擇性等改良減輕了脫靶效應，減輕了不良反應；2） BTK 抑制劑通過 BTK 活性位點形成的共價結合易產生耐藥突變，其中最常見的是 C481S 的突變，即半胱氨酸（C）殘基突變為絲氨酸（S），會導致 BTK 抑制劑與 BTK 結合能力下降，因而降低抑制作用； 3） PROTAC 有望解決現有 BTK 抑制劑耐藥問題。HSK29116 為海思科研發的 1 類創新化 學藥，為口服的 PROTAC 小分子抗腫瘤藥物，可選擇性的阻斷 BTK 激酶活性、通過調 節信號通路干預 B 細胞發育，從而控制各種 B 細胞惡性腫瘤的進展。一方面 HSK29116 可特異性結合 BTK，直接抑制其活性，另一方面可誘導 BTK 泛素化標記，通過蛋白酶 體將其降解，阻斷 BCR 信號通路，抑制腫瘤生長，起到雙重抗腫瘤作用。

HKS29116 臨床前研究展現出良好靶點選擇性，具備克服耐藥性突變潛力。臨床前研究的 結果顯示，與第一代 BTKi 相比，HSK29116 具有更好的靶點選擇性，HSK29116 對 BTK 的抑制作用大于伊布替尼，而對 EGFR、ITK 和 TEC 等激酶的抑制作用則遠低于伊布替尼。 此外，基于 PROTAC 的 BTK 蛋白降解劑能夠靶向降解 C481S 突變的 BTK 蛋白，從而克 服 C481S 突變所帶來的耐藥性。

賽道擁擠度低，HSK29116 臨床進展進度領先。目前進入臨床階段的 BTK PROTAC 廠家 只有 3 家，相比 BTK 抑制劑 PROTAC 賽道擁擠度低，作為國內首款進入臨床的 PROTEC， 我們預計國內 1 期臨床有望于 2-3Q24 內結束，美國臨床即將開始。

HSK40118：靶向肺癌成熟靶點 EGFR，進度全球領先

HSK40118 為公司研發的 EGFR-PROTAC，當前全球僅 3 家進入臨床，公司 3M23 期進入 臨床 I 期，進度全球領先。 肺癌是全球死亡率最高的腫瘤疾病，全世界每年新增約 220 萬病例，造成近 180 萬人死亡， 非小細胞肺癌（NSCLC）約占 85%。（徐燕,王孟昭*.EGFR 外顯子 20 插入突變晚期非小細 胞肺癌的治療現狀和突破[J].中國合理用藥探索,2023,20（3）:44-51.） EGFR 是肺癌治療成熟靶點，改善現有藥物耐藥性問題是研發核心痛點。EGFR 突變是 NSCLC 最常見的驅動基因，根據 ASCO 數據，相比于其他癌癥，EGFR 突變在總肺癌人 群中占比高達 30.6%，遠超其他癌癥。由于 EGFR 非常容易產生突變，小分子藥物治療很 容易引起耐藥性，第三代 EGFR 酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKIs）正在逐步成為主流，第 一二代 EGFR-TKI 大多數患者會在用藥一兩年后出現耐藥性，可逆共價結合型的三代 EGFR-TKI 克服了由于 EGFR T790M 基因突變導致的耐藥，且對野生型 EGFR 的抑制較弱、 耐受性好，但對 20 號外顯子突變等其他突變仍然無力。

有望突破 EGFR-TKI 局限性，海思科率先進入臨床。HSK40118 是公司自主研發的口服 EGFR-PROTAC 藥物，PROTAC 有望突破 TKI 藥物局限性，實現耐藥問題的突破。 HSK40118 由靶向 EGFR 蛋白的小分子抑制劑、E3 泛素連接酶的招募配體和連接這兩個部 分的 Linker 組成的三聯體。3M23 獲批進入臨床 I 期，擬用于治療 EGFR 突變的晚期非小 細胞肺癌。目前市場上暫無其他 EGFR-PROTAC 藥物進入臨床，均處于臨床前研究階段， 海思科進度領先。

2.諸多潛力品種，license out 可期

公司國際化管線已初具規模，且多為 first-in-class 或 best-in-class 產品，其中首款創新藥 產品環泊酚已完成 2 個美國 3 期臨床，1 個美國 3 期臨床進行中，有望年內結束，我們預 期 24 年底前 FDA 申報上市，拉開產品出海的序幕。后續管線中，DPP-1 抑制劑、 BTK-PROTAC 及 AR-PROTAC 等產品亦處于全球第一或第二順位，我們認為公司有望憑 借較強的產品力實現借船出海，進軍海外市場。