雙抗商業化進展如何？

雙抗具備多樣功能的開發潛力。

1.雙抗商業化進程加快

截至 2023 年底，FDA 共批準 11 款雙抗產品，其中 2022-2023 年批準上市了 8 款 雙抗上市，2010-2021 年僅批準 3 款雙抗產品，絕大部分品種均為近 2 年上市，雙抗 商業化進程加速。

商業化層面，FDA 批準的雙抗 2022 年銷售額合計達到 56.68 億美元，2023 年達 到 85.08 億美元，其中 Hemlibra2023 年同比增長 8%，Vabysmo 同比增長 299%， Blincyto 同比增長 48%。雙抗藥物按銷售額計主要用途為血友?。℉emlibra）和眼科 （Vabysmo），雙抗于其他血液瘤、實體瘤的銷售金額未公布，我們認為一是由于上市 時間短，二是獲批的治療線數靠后，三是部分實體瘤適應癥已獲批人群窄。

腫瘤用途為雙抗相對集中的應用場景之一。腫瘤藥物除 Blincyto 外其余體量均 較小，根據百濟神州的預計，2028 年雙特異性抗體于腫瘤市場的規模有望達到 150 億美元，2023 年 FDA 批準的腫瘤類雙抗銷售額合計 12 億美元，增長潛力大。

2.雙抗實現多樣化的功能

已上市的雙抗印證了“T 細胞招募”、“共因子模擬”、“雙信號通路抑制”、“靶向 冗余配體”的基礎功能。除上市產品外，羅氏阿爾茨海默病藥物 Trontinemab 有輔助 穿越血腦屏障的設計，該類設計對阿爾茨海默病治療、藥物大分子入腦均有指導意義。

截至 2023 年 9 月 FDA 批準的雙抗 11 款，結構類型主流為 CD3xTAA 這種 T 細胞 招募的類型(TCE,T cell engager)，暫無雙免疫檢查點組合、免疫檢查點和抗血管生 成的雙抗組合獲得 FDA 的批準。集中在 TCE 模式的主要原因我們預計是由于 Amgen 的 Blincyto（CD19xCD3）2014 年獲批，上市已有近 10 年時間，其 T 細胞招募的生物 學功能已被驗證，后續開發僅需更換識別 T 細胞、識別腫瘤細胞表面上的標志物，開 發風險相對小。

3.海外免疫檢查點類雙抗臨床推進

開發路徑方面，外企在免疫治療后續的布局思路不完全一致。默沙東具備全球暢 銷的 PD-1 抗體藥物帕博利珠單抗（K 藥），開發的思路包括，其他免疫檢查點抑制劑、 K 藥的皮下注射劑型、K 藥和 ADC 藥物聯用，延長 K 藥的生命周期。而對于沒有 PD1 抗體的阿斯利康，除了 PD-L1 抗體外，廣泛布局免疫檢查點類雙抗。 盡管免疫檢查點類雙抗的開發相比 TCE 類雙抗少，從布局上看，海外 PD-1xCTLA4 類雙抗開發增加。以與康方生物同靶點的 PD-1xCTLA-4 組合為例，目前海外開發的 企業有 Macrogenics、Xencor、阿斯利康，阿斯利康的 MEDI5752 的 3 個適應癥進入 到 3 期臨床，適應癥主要涉及前列腺癌、非小細胞肺癌，兩個適應癥均是目前免疫療 法沒有很好滿足的臨床需求。

免疫治療在前列腺癌中有未滿足需求。轉移性去勢抵抗性前列腺癌的治療中，免 疫治療的地位低，2022 年前列腺癌診療指南中僅將 K 藥列為新型內分泌治療、化療 失敗方案的后線治療選擇，推薦級別低，前列腺癌中免疫治療有提升空間。

MGD019（PD-1xCTLA-4）的療效相比其他免疫治療有提升。在 MGD019 的中期數據 分析中，在至少經過 2 線治療的 mCRPC 患者里，其 PSA50 和 ORR 數據，高于 Checkmate650 試驗中報道的多西他賽治療后 O 藥+伊匹木單抗的數據，同時也高于 KEYNOTE-199 中經過化療和新型內分泌治療后，K 藥的數據。截至 2024 年 1 月， lorigerlimab 的經過 NHT 治療但未經化療治療的前列腺癌患者的 II 期臨床處在患 者招募階段，公司預計在 2024 年 H2 有研究進展的更新。

免疫治療在肺癌中有未滿足需求。從非小細胞肺癌的布局上看，eVOLVE-Lung02 研究中，阿斯利康產品選擇 PD-L1 低表達的患者作為目標人群。PD-1/PD-L1 已成為 驅動基因陰性的非小細胞肺癌的 1 線治療選擇，但比如 K 藥在 PD-L1 高表達（ TPS ≥50%）的患者中療效更好，低表達的患者中療效不佳。根據阿斯利康 2023 年 3 季度 投資者交流材料，基于阿斯利康自身 Imfinzi（PD-L1）+ Imjudo（CTLA-4）聯合用 藥的 2 期臨床數據，證實在該低表達患者中獲益更多，阿斯利康進一步推進雙抗在 該人群中的 III 期臨床。

Xencor 的 Xmab717 的 PD-L1 低表達（PD-L1 TPS 小于 50%）的非小細胞肺癌患者 1 期臨床顯示，在 Cohort C（20 人樣本）中，平均已經過 3 線治療的患者，使用 Xmab717 仍然可以獲得 14%的客觀緩解率和 50%的疾病控制率，顯示 PD-1xCTLA-4 雙 抗在肺癌后線的拓展潛力。