康方生物核心看點在哪？

潛在全球超級重磅雙抗 AK112 成功挑戰 K 藥。

1.多款擁有全球權益的潛在 FIC/BIC 自研產品管線

積極高效推動各治療領域產品管線的臨床開發和探索。截至 2024 年 6 月 30 日，公司重點 布局的腫瘤領域產品管線推進順利，已讀出多個 III 期數據，啟動多項 III 期臨床。自身免疫性疾 病領域的重點產品方面，依若奇單抗（AK101，IL-12/IL-23）已于 2023 年 8 月遞交 NDA、正處 于審評階段，古莫奇單抗（AK111，IL-17）和曼多奇單抗（AK120，IL-4R）正在積極推進 III 期臨床。此外，代謝類疾病治療領域的創新產品伊努西單抗（AK102，PCSK9）已于 2023 年 6 月遞交 NDA，并處于審評階段。

腫瘤免疫（IO）治療是公司重點布局的治療領域。截至 2024 年 6 月 30 日，公司正在進行臨 床試驗的 IO 產品包括已獲批上市的開坦尼®（卡度尼利，PD-1/CTLA-4）、依達方®（依沃西，PD1/VEGF）、安尼可®（派安普利，PD-1），和萊法利單抗（AK117，CD47）、佐斯利單抗（AK119，CD73）、普絡西單抗（AK109，VEGFR-2）、 AK127 (TIGIT)、AK115 (NGF)、AK129（PD-1/LAG3）、AK130（TIGIT/TGF-β）、 AK131（PD-1/CD73）及 AK132（Claudin18.2/CD47），以及于 今年推進至臨床階段的 AK135 (IL-1RAP)、AK137（CD73/LAG-3）和 AK138D1(HER3 ADC)，覆 蓋了包含實體瘤、血液瘤領域等多個廣泛的適應癥。

兩款雙抗為基石藥物，多模式聯用覆蓋廣闊腫瘤市場。公司以兩款核心雙抗卡度尼利和依 沃西為基石產品，持續鞏固 IO 雙抗作為基石產品的先發優勢和廣譜效應，多模式聯用公司自研 平臺或協同同業領先的 ADC 藥物或其他創新療法，廣泛拓展在不同腫瘤適應癥上的布局和開 發，以充分發揮其臨床和商業價值。

2.AK112：全球首個頭對頭擊敗 K 藥的 IO 2.0 基石藥物

高效推進依沃西肺癌適應癥臨床開發。公司在肺癌領域進行重點布局，持續戰略性推進依沃 西（AK112）的臨床開發，在非小細胞肺癌（NSCLC）適應癥方面開展了 5 項 III 期注冊性臨床， 其中兩項為國際多中心臨床。 AK112-303/HARMONi-2：依沃西對比帕博利珠一線治療 PD-L1 陽性晚期 NSCLC 的 III 期臨 床試驗取得突破性結果，是全球首個及唯一單藥對照帕博利珠單藥（K 藥）取得陽性結果的 III 期 臨床試驗。2024 年 8 月，依沃西單藥一線治療 PD-L1 陽性 NSCLC 適應癥獲 CDE 受理 sNDA， 并納入優先審評，有望成為肺癌一線去化療新標準治療方案。 AK112-301/HARMONi-A：依沃西聯合化療對比化療二線治療EGFR-TKI治療后進展的EGFR 突變的局部晚期或轉移性非鱗狀 NSCLC（2L+EGFRm NSCLC）的 III 期臨床試驗結果積極，2024 年 5 月 24 日，NMPA 批準依沃西該適應癥新藥上市申請。 AK112-306：依沃西聯合化療對比替雷利珠單抗聯合化療一線治療局部晚期或轉移性鱗狀 NSCLC 的 III 期臨床試驗 2023 年 8 月完成首例給藥，預計 2024Q4 完成入組。

HARMONi-3：鑒于 HARMONi-2 和 HARMONi-3 均對比帕博利珠，且 HARMONi-2 已取得 突破性結果，美國合作方 SUMMIT 正積極推進依沃西聯合化療對比帕博利珠聯合化療一線治療鱗 狀 NSCLC 的全球多中心 III 期臨床試驗，2023 年 10 月開始入組，主要終點為 OS，預計 4 年左右 完成臨床。2024 年 10 月，為實現肺癌一線全人群覆蓋，SUMMIT 修改了 HARMONi-3 臨床研究 方案，將入組患者人群從鱗癌擴大到“鱗癌+非鱗癌（腺癌）”，計劃入組患者從 400 人增加到 1080人，主要終點設為 OS 和 PFS。

HARMONi：美國合作方 SUMMIT 主導開展的依沃西聯合化療對比化療二線治療接受過第三 代 EGFR-TKI治療后進展的 EGFR 突變的局部晚期獲轉移性非鱗狀NSCLC（2L+EGFRm NSCLC） 的全球多中心 III 期臨床試驗，2024 年 10 月已完成患者入組，預計將在 2025 年中獲得 HARMONi 研究的頂線數據，美國 FDA 已經授予依沃西該適應癥快速通道資格認定。

1. HARMONi-2 突破性結果，有望成為肺癌一線去化療新標準方案。依沃西展現大幅度療效優勢。根據 2024 年 9 月在世界肺癌大會（WCLC）公布的 HARMONi2 重磅研究結果，依沃西對比帕博利珠在 PD-L1 表達陽性晚期 NSCLC 患者一線治療中取得了迄 今最長的中位 PFS。 依沃西組的中位 PFS 達到了 11.14 個月，且數據仍未成熟；帕博利珠組的中位 PFS 為 5.8 個 月，且數據已經成熟。兩組的 PFS K-M 曲線分離非常快，程度特別明顯，PFS HR 為 0.51，依沃 西治療可使 ITT 人群的疾病進展或死亡的風險顯著降低 49%，展現出了大幅度的療效優勢。此外， 依沃西組 ORR 高達 50%，帕博利珠組的 ORR 為 38.5%，具有顯著統計學差異。

依沃西不同亞組 PFS 均顯著獲益。無論 PD-L1 的表達水平高低，無論病理類型是鱗癌還是腺 癌，依沃西對比帕博利珠，都具有明確的臨床意義上的優勢。 不同 PD-L1 表達水平亞組分析：在 PD-L1 TPS≥50%人群的 PFS HR 達 0.46，在 PD-L1 TPS 1- 49%人群的 PFS HR 達 0.54。不同病理類型亞組分析：在鱗狀非小細胞肺癌人群的 PFS HR 達 0.48， 在非鱗狀非小細胞肺癌人群的 PFS HR 達 0.54。

依沃西安全性較好。依沃西在增加了 VEGF 作用靶點的前提下并未顯著增加不良反應的發生 風險，3 級及以上 TRAEs 為 29.4%，停藥率為 1.5%，與帕博利珠安全性相似。依沃西由于增加了 VEGF 靶點，有蛋白尿和高血壓等抗血管生成相關的不良反應，但這方面的毒副作用相對較輕， 大都為 1-2 級，并未顯著導致治療中斷。

2. HARMONi-A 有望重塑 EGFR-TKI 耐藥后肺癌治療新格局。依沃西顯著延長 PFS 且 OS 長期獲益趨勢明顯。HARMONi-A 是全球唯一在 EGFR-TIK 進展 的 nsq-NSCLC 中（接受過三代 EGFR-TKI 治療的入組患者占比 86.3%），PFS 全亞組 HR 全面獲 益（經第 3 代 TKI 治療亞組 HR 0.48；有腦轉移亞組 HR 0.40），同時唯一達到主要終點 PFS（中 位隨訪 7.9 個月時，mPFS 7.1 個月 vs 4.8 個月，HR 0.46）且 OS 獲益呈現陽性趨勢（52%數據成 熟度時，OS 曲線分離，mOS 17.1 個月 vs 14.5 個月，HR 0.8 / HR0.77）的 III 期臨床研究。

依沃西整體安全性良好。依沃西組與化療組整體 TRAEs 發生率相當，不良事件主要為化療相 關的血液學毒性，3 級及以上 TRAEs 發生率分別為 54%和 42.9%；3 級及以上 irAE 發生率分別為 6.2%和 2.5%；3 級及以上 VEGF 靶點相關不良事件發生率僅為 3.1%和 2.5%。 全球首個上市的“腫瘤免疫+抗血管生成”的雙抗。2024 年 5 月，基于 HARMONi-A 研究結果， 依沃西已經被 NMPA 批準上市，用于治療 EGFR-TKI 治療后進展的 EGFR 突變的局部晚期或轉移 性 nsq-NSCLC。該適應癥參加了今年國家醫保談判，納入醫保目錄后放量可期。

依沃西已被納入權威指南推薦。依沃西聯合化療與目前標準治療方案（免疫和抗血管生成和 化療的四藥聯合方案）是 NMPA 針對 EGFR-TKI 耐藥后 NSCLC 批準的僅有的兩個療法，但免疫 和抗血管生成和化療的四藥聯合方案臨床耐受性較差，經常發生用藥中斷。依沃西聯合化療可大 幅降低不良反應，滿足持續治療需求。目前該療法已被納入《2024 CSCO 非小細胞肺癌診療指南》 和《IV 期原發性肺癌中國治療指南(2024)》，并有望納入更多權威指南推薦，將重塑 EGFR-TKI 耐藥后 NSCLC 的治療新格局。

3. AK112+AK117 頭對頭 K 藥，全面開發 IO 2.0 基石藥物迭代潛力。依沃西多適應癥全面布局。依沃西通過單藥和聯合用藥在肺癌、胰腺癌、乳腺癌、肝細胞癌、 結直腸癌等 17 個適應癥領域開展了多項臨床試驗。依沃西新啟動了 3 項 III 期臨床研究，包括依 沃西聯合萊法利（CD47）聯合方案對比帕博利珠單抗一線治療 PD-L1 陽性頭頸鱗癌，依沃西聯合 方案一線治療胰腺癌，以及依沃西聯合方案對比度伐利尤單抗聯合方案一線治療膽道癌。頭頸鱗 癌和膽道癌適應癥近期均已完成首例患者入組。 免疫檢查點抑制劑 CD47 單抗具有開發多癌種適應癥潛力。萊法利（AK117，CD47 單抗）是 公司自主研發的新一代人源化 IgG4 單抗，可與腫瘤細胞上表達的 CD47 結合，阻斷 CD47 與巨噬 細胞受體 SIRPα 的相互作用，增強吞噬細胞對腫瘤細胞的吞噬活性，從而抑制腫瘤生長，具有開 發多癌種適應癥潛力。目前萊法利聯合阿扎胞苷治療血液瘤，以及萊法利單藥或聯合依沃西和卡 度尼利治療多種實體瘤的 II 期臨床研究正在高效開展。 血液瘤方面臨床進展，萊法利聯合維奈克拉和阿扎胞苷一線治療急性髓系白血病（AML）的 II 期臨床研究，以及萊法利治療骨髓增生異常綜合征（MDS）的國際多中心 II 期臨床研究均在入 組中；萊法利聯合 AK129（PD-1/LAG-3）治療經典型霍奇金淋巴瘤（cHL）的Ⅰ期臨床研究獲得 CDE 批準開展正在啟動中。 實體瘤方面臨床進展，在 2024 年 ESMO 年會上，公司首次公布依沃西聯合萊法利治療晚期 結直腸癌（mCRC）和頭頸鱗癌（HNSCC）的 II 期臨床研究數據。目前，依沃西聯合萊法利一線 治療 PD-L1 陽性頭頸鱗癌對比帕博利珠單抗的注冊性 III 期臨床正在入組患者中，萊法利成為全 球首個針對實體瘤開展注冊性 III 期臨床的 CD47 單抗。

（1）依沃西與萊法利聯合治療 mCRC 的 II 期數據積極，有望填補 mCRC 免疫治療空白。mCRC 的 II 期數據積極，具有突破性臨床價值。MSS/pMMR 型 mCRC 腫瘤素有“免疫沙漠” 之稱，既往免疫療法相關探索獲益十分有限，MSS/pMMR 型 mCRC 患者的臨床標準一線治療仍 是 FOLFOXIRI 化療聯合貝伐珠單抗或西妥昔單抗方案，臨床療效比較有限。 根據 2024 年 ESMO 年會上公布的數據，依沃西聯合或不聯合萊法利單抗聯合 FOLFOXIRI 方 案一線治療 MSS/pMMR 型 mCRC，具有突破性臨床價值。兩組一線治療 MSS/pMMR 型 mCRC 均具有高效的抗腫瘤活性，疾病控制高效，初步遠期療效令人滿意，且依沃西聯合萊法利單抗后 的抗腫瘤療效更佳。

依沃西聯合萊法利聯合 FOLFOXIRI 方案：客觀緩解率（ORR）為 88.2%，疾病控制率（DCR） 為 100%。中位隨訪 9.6 個月時，中位無進展生存期（mPFS）尚未達到，9 個月 PFS 率為 86.2%。 依沃西聯合 FOLFOXIRI 方案：ORR 為 81.8%，DCR 為 100%。中位隨訪 9 個月時，mPFS 尚 未達到，9 個月 PFS 率為 81.4%。

治療 mCRC 的兩個方案安全性良好。兩個方案治療相關不良事件（TRAEs）整體安全可控。 依沃西聯合萊法利聯合 FOLFOXIRI 方案和依沃西聯合 FOLFOXIRI 方案發生 3 級及以上 TRAEs 的發生率分別為 44.4%和 54.5%；最常見的 3 級及以上 TRAEs 主要為中性粒細胞減少和白細胞下 降等血液學毒性相關的不良反應。研究結果支持進一步評估依沃西聯合或不聯合萊法利聯合化療 用于 MSS/pMMR 型 mCRC 的一線治療。

（2）AK112+AK117 頭對頭 K 藥一線治療 HNSCC，進一步開拓實體瘤市場。HNSCC 的 II 期數據積極?？?PD-1 治療是 PD-L1 陽性復發/轉移性頭頸部鱗狀細胞癌（R/M HNSCC）一線治療標準療法，但療效仍然比較有限。根據 2024 年 ESMO 年會上公布的數據，針 對快速縮瘤需求特別高的 HNSCC，依沃西療法展現了優異的 ORR 和 PFS 數據，依沃西聯合萊法 利后，ORR 和 PFS 數據均獲得進一步大幅提升。依沃西聯合萊法利方案：ORR 為 60%，DCR 為 90%，中位 PFS 7.1 個月。依沃西單藥方案：ORR 為 30%，DCR 為 80%，中位 PFS 5 個月。

依沃西聯合萊法利治療 R/M HNSCC 的安全性良好。治療相關不良事件整體安全可控，整體 TRAEs 發生率為 66.6%，3 級及以上 TRAEs 的發生率僅為 3.3%；最常見的 TRAEs 主要為蛋白尿 （16.7%）和甲狀腺功能減退（13.3%）。

全球首個注冊性 III 期臨床探索 CD47 單抗實體瘤療效。2024 年 9 月，公司啟動了依沃西聯 合萊法利對比帕博利珠一線治療 PD-L1 陽性 R/M HNSCC 的頭對頭 III 期臨床研究。該研究計劃 入組 510 人，主要終點為總生存期（OS）。

3.AK104：全球首個雙免疫檢查點雙抗，重塑胃癌治療新格局

卡度尼利多適應癥全面布局。卡度尼利（AK104）是公司自主研發的全球首創 PD-1/CTLA-4 雙特異性腫瘤免疫治療藥物，與 PD-1 單抗聯合 CTLA-4 單抗的聯合療法相比，毒性顯著降低，具 有明顯的安全性和療效優勢。隨著公司在全球范圍不斷挖掘卡度尼利的臨床價值，包括胃癌、肝 癌、肺癌、宮頸癌、胰腺癌、食管鱗癌等多個適應癥的全面開發，有望為全球免疫治療的迭代發 展帶來新的機遇，具有重要的臨床意義。

宮頸癌推進一線，胃癌獲批一線全人群。2022 年 6 月，卡度尼利獲得 NMPA 批準上市，用于 既往接受含鉑化療治療失敗的復發或轉移性宮頸癌患者的治療。目前，卡度尼利加含鉑化療聯合 /不聯合貝伐珠單抗一線治療持續、復發或轉移性宮頸癌的新藥上市申請已被 CDE 受理。2024 年 9 月，卡度尼利聯合方案用于局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管結合部（G/GEJ）腺癌患者一 線治療適應癥獲批上市。 獲多項臨床指南推薦，促進全球免疫治療發展?？ǘ饶崂趦炐愕寞熜Ш桶踩詳祿?獲得《中國臨床腫瘤學會（CSCO）宮頸癌診療指南（2024）》、《婦科腫瘤免疫檢查點抑制劑臨床應用指南（2023 版）》、衛健委《新型抗腫瘤藥物臨床應用指導原則（2022 年版）》、《肝細 胞癌免疫聯合治療多學科中國專家共識(2023 版)》、《中國食管癌放射治療指南（2023 版）》、 《美國國家綜合癌癥網絡（NCCN）臨床實踐指南 2023.V1：中國版》和《基于 PD-L1 蛋白表達水 平的胃癌免疫治療專家共識（2023 年版）》等臨床指南重磅推薦，將促進全球 IO 2.0 迭代發展。

1. COMPASSION-15 有望重塑胃癌治療新格局。填補 PD-1/L1 單抗在 PD-L1 低表達及陰性人群中療效不足的空白。根據在 2024 年 AACR 上公布的 AK104-302/COMPASSION-15 研究結果：該項研究中，PD-L1 CPS＜5 和 PD-L1 CPS ＜1 人群占意向治療人群（ITT）的比例分別達 49.8%和 23%，遠高于既往其他免疫療法一線胃 癌Ⅲ期研究已披露數據。 在 ITT 人群中，卡度尼利方案的中位生存期（mOS）高達 15.0 個月，相比對照組的 10.8 個 月，可延長患者總生存期達 4.2 個月，與對照組相比，死亡風險降低 38%（HR=0.62）。在 PDL1 CPS ＜5 人群中，卡度尼利方案的 mOS 為 14.8 個月，與對照組相比，死亡風險降低 30% （對照組為 11.1 個月，HR=0.70）；PD-L1 CPS≥5 人群的 mOS 還未達到，與對照組相比，死亡 風險降低 44%（對照組為 10.6 個月，HR＝0.56）。 2024 年 9 月，NMPA 基于 COMPASSION-15 的研究結果，批準卡度尼利聯合含氟尿嘧啶類 和鉑類藥物化療用于局部晚期不可切除或轉移性胃或胃食管結合部（G/GEJ）腺癌患者的一線 治療，填補了目前 PD-1/L1 單抗在 PD-L1 低表達及陰性人群中療效不足的空白，為晚期胃癌患 者提供了更為全面和高效的免疫治療選擇，不僅惠及全人群患者，也為全球胃癌免疫治療的發 展帶來了新的機遇。隨著卡度尼利全球臨床開發的推進，有望重塑晚期胃癌的臨床治療新格局。

2. COMPASSION-16 一線宮頸癌全人群療效顯著。主要終點 PFS 和 OS 雙陽性。根據在 2024 年 IGCS 上公布的 AK104-303/COMPASSION-16 研究結果：ITT 人群中，卡度尼利方案中位 OS 尚未達到，對照組為 22.8 個月（HR 0.64，P=0.0011）， 12 個月 OS 率分別為 83.1%和 73.7%，24 個月 OS 率分別為 62.6%和 48.4%。

ITT 人群中，卡度尼利方案的中位 PFS 為 12.7 個月，對照組為 8.1 個月（HR 0.62，P＜0.0001）。 12 個月 PFS 率分別為 51.1%和 35%。隨著隨訪時間進一步延長（截至 2024 年 4 月 30 號），卡度 尼利方案和對照組更新的中位 PFS 分別為 13.3 個月和 8.2 個月（HR 0.62）。

填補不適合使用貝伐珠單抗的宮頸癌患者治療的臨床空白。2022 年 6 月，卡度尼利單藥治療 既往接受含鉑化療治療失敗的復發或轉移性宮頸癌獲批上市，填補了中國晚期宮頸癌免疫治療的 空白。COMPASSION-16 研究中，不聯合貝伐珠單抗時，卡度尼利方案相較對照組降低死亡風險 50%（OS HR 0.5），卡度尼利方案填補了不適合使用貝伐珠單抗的宮頸癌患者治療的臨床空白。

一線治療晚期宮頸癌全人群療效顯著。COMPASSION-16 研究中，在 CPS＜1 人群，卡度尼 利方案降低死亡風險 23%（OS HR 0.77）；在 CPS≥1 人群，卡度尼利方案降低死亡風險 31%（OS HR 0.69）；在 CPS≥10 人群，卡度尼利方案降低死亡風險 32%（OS HR 0.68）。進一步證明卡度 尼利一線治療晚期宮頸癌全人群的顯著療效，有效彌補當下 PD-1 單抗在 PD-L1 低表達及陰性宮 頸癌中療效有限的臨床空白，為晚期宮頸癌患者提供高效的免疫治療方案。2024 年 4 月，卡度尼 利一線治療宮頸癌 sNDA 已獲受理。