石藥集團各領域管線有何進展？

慢病領域重點布局大適應癥。

1.多款抗腫瘤大分子創新藥進入關鍵臨床階段

多款大分子藥物進入關鍵臨床階段。公司在雙抗和 ADC 等大分子藥物管線上進行了廣泛布 局，針對 HER2、EGFR、Trop2、Claudin 18.2 等靶點，研發多個臨床階段的藥物，適應癥主要集 中于胃癌、乳腺癌、卵巢癌、結直腸癌等實體瘤大適應癥。其中 KN026（HER2 雙抗）、DP303c （HER2 ADC）、SYS6010（EGFR ADC）和 SYSA1801（CLDN18.2 ADC）等管線進展較快，已進 入關鍵臨床階段。

(一)EGFR ADC：啟動兩項 EGFR 突變 NSCLC 的關鍵臨床

亟需新型療法克服 EGFR-TKI 耐藥問題。表皮生長因子受體（EGFR）在多種腫瘤（如肺癌、 頭頸癌、結直腸癌）細胞表面高表達。盡管關于 EGFR 突變 NSCLC 治療取得了巨大進展，主要 療法有酪氨酸激酶抑制劑（EGFR-TKI）和 EGFR 單抗（如西妥昔單抗及帕尼單抗）等，但 EGFRTKI 獲得性耐藥仍然是一個亟待解決的問題。近年來多種靶向 EGFR 的 ADC 和雙抗藥物成為研 發熱點，并展現出更好的臨床效果。 SYS6010 是石藥集團開發的一款新型 EGFR ADC，由高親和力的 EGFR 人源化 IgG1 單克隆 抗體，通過可裂解的 GGFG 四肽連接子與新型拓撲異構酶 I 抑制劑（JS-1）偶聯組成，并采用優 化的藥物抗體比（DAR 值=8），在增強療效的同時，降低血液毒性和脫靶效應，提高患者耐受性。

SYS6010 有望破局肺癌 EGFR-TKI 耐藥。臨床前研究顯示，SYS6010 可劑量依賴性地抑制 免疫缺陷小鼠中的 EGFR 突變或高表達的腫瘤，并且對一代 TKI 吉非替尼耐藥的非小細胞肺腺癌 PC9-GR、L858R/T790M 雙突變的非小細胞肺癌 NCI-H1975，以及對三代 TKI 奧希替尼耐藥且 Ex19del/T790M/C797S 三突變的非小細胞肺癌 PC9-DTC 等移植瘤模型均有顯著的抗腫瘤作用，藥 效均顯著優于基于 MMAE 或 Dxd 等成熟毒素的對照 ADC 藥物。 SYS6010 整體耐受性良好。公司在 2025 年 AACR 年會上公布了 SYS6010截至 2025 年 1 月 10 日的 I 期臨床研究初步結果，共納入 269 例患者，其中包括 164 例非小細胞肺癌患者，既往治 療線數的中位數為 3 線（范圍 1-11）。SYS6010 僅在 6.4 mg/kg 發生 1 例 DLT（4 級血小板計數降 低），未達到 MTD。盡管 97.8%患者出現治療相關不良事件（TRAEs），≥3 級 TRAEs 發生率為 49.8%，主要為血液學毒性，包括白細胞減少（47.8%）、貧血（46.1%）、惡心（46.1%）、血小板減 少（44.8%）等，多數可通過劑量調整或支持治療管理。

SYS6010 展現出優秀的療效。在 224 例可評估晚期實體瘤患者中，客觀緩解率 ORR 為 31.3%， 疾病控制率 DCR 為 85.3%；在 4.8 mg/kg 組，ORR 達 37.5%，DCR 達 83.0%。

在 102 例 EGFR 突變非鱗 NSCLC 患者中，ORR 為 39.2%，DCR 達 93.1%；其中單純 EGFRTKI 耐藥的 EGFR 敏感突變非鱗 NSCLC（n=19）：ORR 高達 63.2%，DCR 為 94.7%；而 EGFRTKI 和含鉑化療雙耐藥的 EGFR 敏感突變非鱗 NSCLC（n=78）：ORR 為 33.3%，DCR 為 92.3%。SYS6010 在EGFR-TKI 耐藥 NSCLC 患者中展現的高緩解率，驗證其有望克服 TKI 耐藥問題。 SYS6010 獲得 2 項 FTD 和 1 項 BTD。目前 SYS6010 已獲得美國 FDA 授予的兩項快速通道 資格，用于 EGFR 高表達，接受含鉑化療和 PD-L1 耐藥的晚期鱗狀非小細胞肺癌，以及 EGFR 靶 向治療耐藥/復發，或不適合接受 EGFR 靶向治療 EGFR 突變的 NSCLC。并在中國被納入突破性 治療品種。SYS6010 已被 CDE 授予經 EGFR-TKI 和含鉑化療治療失敗的 EGFR 突變陽性晚期 NSCLC 突破性治療。

SYS6010 已啟動兩項關鍵臨床研究。2024 年 8 月 26 日，公司啟動了 SYS6010 聯合奧希替尼 一線治療 EGFR 突變型局部晚期或轉移性 NSCLC 的 Ib/III 期臨床研究。2023 年 3 月 18 日，公司 啟動了 SYS6010 的首個 III 期臨床試驗，旨在評估 SYS6010（劑量 4.8mg/kg）在 EGFR-TKI 治療 失敗的 EGFR 突變型局部晚期或轉移性 NSCLC 患者中的安全性與有效性，計劃入組 380 名患者， 主要研究終點為 PFS，該研究為國內第二款進入 III 期臨床階段的 EGFR ADC。

(二)HER2 ADC：兩款產品啟動四項 III 期臨床研究

（1）JSKN003：新型靶向 HER2 雙表位的抗體偶聯藥物（ADC）

JSKN003 是由康寧杰瑞開發的靶向 HER2 雙表位的抗體偶聯藥物（ADC），通過其糖基定點 偶聯技術平臺，將拓撲異構酶 I 抑制劑連接至抗 HER2 雙特異性抗體 KN026 的 N 糖基化位點，可 通過細胞內吞釋放拓撲異構酶Ⅰ抑制劑，進而發揮抗腫瘤作用。

石藥集團獲得 JSKN003 國內開發及商業化授權。2024 年 9 月，石藥集團全資子公司津曼特 生物與康寧杰瑞簽訂了獨家授權許可協議，獲得 JSKN003 在中國大陸的開發和商業化權利。根據 協議，津曼特生物將支付 4 億元首付款，最高 8.3 億元的研發及監管里程碑付款，以及最多 18.5 億元的銷售里程碑付款，并按銷售額支付兩位數分成。 JSKN003 展現廣泛抗瘤活性和良好的安全性。JSKN003 在 HER2 高表達實體瘤、抗 HER2 藥 物耐藥人群及鉑耐藥卵巢癌患者中均展現出良好安全性與廣泛抗腫瘤活性，具備成為新一代 HER2 ADC 藥物的臨床潛力。

1）在中國進行的 JSKN003-102 研究中，共納入 46 例 HER2 表達（IHC≥1+）的晚期實體瘤患 者，JSKN003 單藥 Q3W 給藥展現出良好耐受性，未出現劑量限制性毒性（DLT）或治療相關死 亡，僅 13%患者出現≥3 級不良反應，主要為淋巴細胞減少和中性粒細胞減少，ORR 達 51.4%， DCR 為 91.9%，其中 HER2 IHC 3+患者的 ORR 高達 76.5%，顯示在高表達人群中具有顯著療效。 2）在 JSKN003-101 與 JSKN003-102 的聯合分析中，共納入 24 例 HER2 IHC 3+晚期實體瘤患 者，ORR 也達到 72.7%，DCR 高達 95.5%，且在接受過抗 HER2 ADC 治療的患者中 ORR 仍可達 80%，顯示該藥物在重度預處理及耐藥患者中仍具療效潛力。 3）在一項針 27 例鉑耐藥卵巢癌（PROC）患者的匯總分析中，JSKN003 同樣展現出跨 HER2 表達水平的抗腫瘤活性，其中 HER2 表達（IHC 1+–3+）患者 ORR 為 61.1%，即便在 HER2 IHC 0 患者中也有 2 例達到部分緩解，總體 ORR 為 59.1%，常見不良反應為貧血、腹瀉、惡心等 1–2 級事件，治療相關 3 級不良事件僅發生于 2 例患者，未見停藥或死亡。

JSKN003 開展多項 III 期臨床研究。盡管 HER2 ADC 領域已有多個獲批產品，如 Enhertu（DS8201，阿斯利康）和 Kadcyla（T-DM1，羅氏），但仍存在耐藥性、HER2 低表達患者療效不足等 挑戰。JSKN003 作為國產 HER2 ADC 領先項目，目前正在澳大利亞開展 I 期臨床研究，同時在中 國開展三項 III 期臨床研究。 2024 年 12 月，JSKN003 在中國啟動對照研究者選擇化療治療二線及以上治療的鉑耐藥復發 性上皮性卵巢癌、原發性腹膜癌或輸卵管癌患者Ⅲ期臨床試驗。2025 年 2 月，JSKN003 在中國啟 動對照 TDM1 治療二線及以上 HER2 陽性晚期乳腺癌的Ⅲ期臨床試驗。2025 年 3 月，JSKN003 單 藥治療鉑耐藥復發性上皮性卵巢癌、原發性腹膜癌或輸卵管癌患者獲得突破性治療認定。

（2）DP303c：自研 HER2 單抗-MMAE 偶聯藥物

DP303c 采用位點特異性偶聯技術平衡療效與安全性。DP303c 是石藥集團自主研發的首個靶 向 HER2 的抗體藥物偶聯物（ADC），主要用于治療 HER2 陽性的多種實體瘤，包括胃癌、乳腺癌 和其他相關癌癥，已獲得 FDA 孤兒藥認證。DP303c 采取了位點特異性偶聯技術，即定點酶法偶 聯將抗 HER2 抗體與細胞毒素 MMAE 精確連接，確保藥物的均一性和穩定性，平均藥物抗體比 值（DAR）為 2.0，使細胞毒性藥物有效負載，提高抗癌活性的同時又避免過量毒性。 DP303c 在 HER2 低表達腫瘤中也表現出療效。傳統 HER2 靶向療法（如曲妥珠單抗）主要 針對 HER2 高表達患者。臨床前研究發現，DP303c 對 HER2 高表達和低表達的癌細胞均表現出顯 著的抑制作用，其抗腫瘤活性與恩美曲妥珠單抗（T-DM1）相當，臨床開發和應用潛力巨大。

DP303c 展現出良好的臨床療效。2024 年 8 月，DP303c 治療 HER2 表達的晚期實體瘤的 I 期 臨床研究結果發表在國際期刊 NPJ Precision Oncology (IF 7.9)。研究結果顯示，DP303c 在 HER2 表達的晚期實體瘤，尤其是 HER2 表達的乳腺癌中展現出良好的療效。DP303c 在 HER2 陽性乳腺 癌患者中顯示出 51.5%的客觀緩解率（ORR）和 77.3%的疾病控制率（DCR），中位無進展生存期 （PFS）為 6.4 個月。2024 年 2 月，DP303c 啟動二線及以上 HER2 陽性晚期乳腺癌Ⅲ期臨床試驗。

DP303c 展現出良好的體內穩定性。DP303c 的藥代動力學特征良好，在 1.0 mg/kg 至 4.0 mg/kg 劑量范圍內表現出較長的半衰期和較低的清除率，在 3.0 mg/kg 劑量水平下，DP303c 的半衰期為 2.9 天，顯示出良好的體內穩定性。

(三)HER2 雙抗：聚焦乳腺癌和胃癌適應癥

KN026 可雙重阻斷 HER2 的兩個非重迭表位。KN026 是康寧杰瑞采用 Fc 異二聚體平臺技術 (CRIB)開發的抗 HER2 雙特異性抗體，可同時結合 HER2 的兩個非重迭表位，導致 HER2 信號阻 斷，優于曲妥珠單抗或者帕妥珠單抗單用，可達到曲妥珠單抗和帕妥珠單抗聯用的效果，如展示 出更高的親和力，在 HER2 陽性腫瘤細胞株中具備優效的腫瘤抑制作用。同時，KN026 對 HER2 中低表達腫瘤和曲妥珠單抗抗性細胞株也有抑制作用。 石藥集團獲得 KN026 國內開發及商業化授權。2021 年 8 月，石藥集團全資子公司津曼特生 物獲得康寧杰瑞的在研產品 HER2 雙特異性抗體 KN026 在乳腺癌及胃癌領域的獨家開發及商業 化授權。

KN026 獲突破性療法認定。2023 年 11 月，KN026 聯合化療獲得 NMPA 納入突破性治療藥物 品種名單，適應癥為聯合化療藥物用于一線標準治療（曲妥珠單抗聯合化療）失敗的 HER2 陽性 局部晚期、復發或轉移性的胃癌（包括胃-食管結合部腺癌）。 KN026 關鍵性 II/III 期臨床研究取得積極結果。2024 年 9 月，KN026 聯合治療 HER2 陽性晚 期不可切除或轉移性胃癌/胃食管結合部腺癌的 II 期臨床研究結果在 2024 年 ESMO 年會上發表。 研究結果顯示，KN026 聯合治療在二線及以上 HER2 陽性胃癌/胃食管結合部腺癌患者中具有突出 的療效，安全性良好。 2025 年 4 月 30 日，石藥集團宣布 KN026 關鍵性 II/III 期臨床研究（KC-WISE）的期中分析 結果，KN026 聯合化療用于至少接受過一種系統性治療（必須包含曲妥珠單抗聯合化療）失敗的 HER2 陽性局部晚期、復發或轉移性胃癌的 KC-WISE 研究，達到預先設定的 PFS 終點，并具有 OS 獲益趨勢。

KN026 三項大適應癥有望近三年內遞交 BLA。目前，KN026 聯合化療用于 HER2 陽性胃癌 二線治療（已獲得 NMPA 突破性療法認定），以及 KN026 聯合多西他賽（白蛋白結合型）用于 HER2 陽性乳腺癌一線治療和 HER2 陽性乳腺癌新輔助治療的三項 III 期臨床正在積極入組中，有 望近三年內分別遞交 BLA。

2.延伸布局慢病管理領域高潛力賽道

慢病領域重點布局大適應癥。公司在代謝和心血管領域進行了重點布局，包括 GLP–1 受體激 動劑 TG103 用于治療糖尿病和肥胖，ActRII A/B 單抗 JMT206 與司美格魯肽或其他 GLP-1R 類藥 物聯用達到減重增肌效果，新型 PCSK9 siRNA 藥物 SYH2053 用于治療成人原發性高膽固醇血癥 或混合型血脂異常，新型 AGT siRNA 藥物 SYH2062 用于治療高血壓等。

(一)GLP-1 系列：多產品布局降糖、肥胖適應癥開發

GLP-1-Fc 融合蛋白具有超長效潛能。TG103 是一款創新型長效重組人源胰高血糖素樣肽-1 （GLP-1）Fc 融合蛋白，為 GLP-1R 激動劑，具有兩周注射 1 次的超長效潛能，在糖尿病和減肥 等領域優勢明顯。2018 年 12 月，石藥集團獲得天境生物開發的 TG103 在中國內地進行所有適應 癥開發與商業化的權益。

TG103 兩項 III 期臨床推進順利。2024 年 1 月，TG103 在中國開展的用于治療超重和肥胖的 Ⅲ期臨床試驗完成全部受試者入組，2025 年 3 月完成數據庫鎖庫。2024 年 12 月，TG103 在中國開展的用于治療 2 型糖尿病的Ⅲ期臨床試驗完成全部受試者入組。 司美格魯肽注射液兩項 III 期臨床已完成入組。2024 年 8 月，司美格魯肽注射液在中國開展 的用于治療 2 型糖尿病的Ⅲ期臨床試驗完成全部受試者入組。2024 年 9 月，司美格魯肽注射液在 中國開展的用于體重管理的Ⅲ期臨床試驗完成全部受試者入組。

(二)siRNA 藥物：兩款產品已推進到臨床階段

PCSK9 siRNA 競爭格局好。PCSK9 是主要由肝臟合成的分泌型絲氨酸蛋白酶，可與肝細胞 上低密度脂蛋白膽固醇受體( LDL-R) 結合并使 LDL-R 降解，從而減少 LDL-R 對血液中 LDL-C 的清除，升高 LDL-C 的水平。目前，國內已批準上市的三款 PCSK9 抑制劑包括：PCSK9 單抗依 洛尤單抗（瑞百安，Evolocumab）和阿利西尤單抗（波立達，Alirocumab）以及一款 PCSK9 siRNA 英克司蘭鈉注射液（樂可為，Inclisiran）。

SYH2053 藥物活性作用時間明顯長于同類產品。2023 年 11 月 30 日，石藥集團自主研發的 首個通過偶聯乙酰半乳糖胺（Gal NAc）實現肝臟靶向遞送的 PCSK9 雙鏈小干擾 RNA（PCSK9 siRNA）藥物 SYH2053 獲得 NMPA 批準開展臨床研究，用于治療成人原發性高膽固醇血癥或混合 型血脂異常。 SYH2053 通過優化的全序列化學修飾策略，實現更持久的基因沉默效果，早期臨床研究結果 表明，150mg 劑量對 PCSK9 蛋白的敲低效率明顯優于 300mg 的同類型 siRNA 產品 Inclisiran（非 頭對頭）。目前，SYH2053 已完成中國Ⅰ期臨床研究，并于 2024Q4 啟動Ⅱ期臨床研究。

SYH2062 藥物活性作用時間明顯長于同類產品。2024 年 12 月 23 日，石藥集團又一款通過 Gal NAc 遞送的靶向抑制血管緊張素原（AGT）siRNA 藥物 SYH2062 獲得 NMPA 批準開展臨床 研究，用于治療高血壓。2025Q1 已啟動Ⅰ期臨床。 SYH2062 通過優化序列和化學修飾的策略，實現更持久的基因沉默效果，有望成為每 6 個月 給藥一次的穩定控壓藥物。臨床前研究顯示，SYH2062的藥物活性作用時間明顯長于同類型siRNA 產品，與對照組相比，高血壓猴血清 AGT 蛋白水平降低 90%以上；與給藥前相比，3mpk 的 SYH2062 將高血壓猴的 SBP 降低 20%并維持超過 4 個月。