澤璟制藥研發看點在哪？

技術平臺實力雄厚，早期研發管線充沛。

1.ZG006：具 First-in-Class 潛力的 CD3/DLL3/DLL3 三抗

SCLC 惡性程度較高，免疫檢查點抑制劑顯著改變治療格局。小細胞肺 癌（SCLC）約占所有肺癌的 15%-20%，是肺癌中侵襲性最強的亞型， 具有進展迅速、早期轉移、預后差的特點，惡性程度較高。在過去，SCLC 的治療長期以化療為主，隨著免疫檢查點抑制劑的興起，腫瘤治療格局 迎來改變；阿替利珠單抗、度伐利尤單抗兩款 PD-L1 抑制劑陸續成功， 迅速成為臨床治療標準（NCCN 首選）；此外，多款國產 PD-1 與 PD-L1 抑制劑在一線治療中也取得理想療效，其中斯魯利單抗、阿得貝利單抗 已獲批，特瑞普利單抗、替雷利珠單抗、貝莫蘇拜單抗（聯合安羅替尼） 已完成注冊臨床試驗，有望陸續獲批上市。 免疫檢查點抑制劑改善一線治療現狀，但 SCLC 仍存在較高的未滿足臨 床需求。SCLC 患者對初始治療非常敏感，但大部分患者治療后出現復 發及耐藥，進一步接受化療的 mOS 為 4~5 個月。目前臨床二線治療以 拓撲替康等化療藥物為主、并無靶向藥物成為標準療法；在三線及以上 人群，國內目前僅有安羅替尼單藥獲批，而美國尚無標準療法。

安進 CD3/DLL3雙抗 Tarlatamab療效優異，成為SCLC領域明星分子。 CD3表達于T 細胞表面、DLL3表達于SCLC細胞表面，安進的CD3/DLL3 雙抗 Tarlatamab 基于其新一代雙抗平臺 HLE BiTE 設計，具有延長半衰 期功能的Fc 段。通過靶向癌細胞表面的DLL3和激活T 細胞表面的CD3， Tarlatama 表現出對 SCLC 優異的殺傷力和良好的安全性。2023 年 ESMO年會，安進公司披露針對 SCLC 的 II 期 DeLLphi-301 試驗結果，10mg 劑量組下 mPFS 為 4.9 個月，ORR 高達 40%，mOS 高達 14.3 個月，顯 著高于臨床現有藥物。憑借優異的療效，Tarlatama 已在美國申報上市并 獲得優先審評資格，PDUFA 日期為 2024 年 6 月 12 日。

ZG006 是一種針對 CD3 及兩個不同 DLL3 表位的三特異性抗體，有望 相比 Tarlatama 進一步發揮 CD3/DLL3 抗腫瘤機制的作用優勢。ZG006 的抗 DLL3 端與腫瘤細胞表面不同 DLL3 表位相結合，抗 CD3 端結合 T 細胞。ZG006 銜接腫瘤細胞和 T 細胞，將 T 細胞拉近腫瘤細胞，從而利用 T 細胞特異性殺傷腫瘤細胞。臨床前研究結果顯示，ZG006 在小鼠腫 瘤模型上具有顯著的腫瘤抑制作用，可以導致顯著比例的小鼠腫瘤完全 消退，說明 ZG006 具有強效的腫瘤殺傷作用。ZG006 在非人靈長類動物 中顯示出毒副作用低的良好安全性特征。2023 年 4 月，ZG006 用于小細 胞肺癌和其它實體瘤的美國臨床試驗獲得 FDA 批準；2023 年 7 月， ZG006 用于治療晚期實體瘤的中國臨床試驗獲得 CDE 批準。相比安進 的 CD3/DLL3 雙抗 Tarlatamab，ZG006 具有雙 DLL 表位，有望帶來差異 化競爭優勢。

2.ZG005：PD-1/TIGIT 雙抗，早期臨床數據優異

PD-1/TIGIT 雙抗具有良好治療潛力。TIGIT 為近年來腫瘤免疫治療的 熱門靶點，可通過 CD155、CD226 等多種通路抑制免疫細胞、發揮抗腫 瘤作用，尤其與 PD-1 療法具有良好的協同效應。羅氏 Tiragolumab 為全 球進展最快的 TIGIT 單抗，但在針對 NSCLC、ES-SCLC 兩項適應癥的 III 期臨床試驗中接連受挫，導致 TIGIT 單抗的成藥性尚未完全獲得驗 證。PD-1/TIGIT 雙抗可同時作用于 PD-1 及 TIGIT 兩條通路，有望進一 步改善 PD-1/TIGIT 療法的有效性和安全性。 阿斯利康 PD-1/TIGIT 雙抗全球進展領先，療效已獲初步驗證。阿斯利 康的 Rilvegostomig 為全球進展領先的 PD-1/TIGIT 雙抗，膽管癌適應癥 已進入 III 期臨床階段。據 2023 年 ESMO 年會披露的早期臨床數據顯 示，Rilvegostomig 療效與安全性良好，針對經過免疫檢查點抑制劑治療 的后線 NSCLC 患者（既往接受過 1 線、2 線、3 線、3 線以上的患者比 例為 22.9%、34.9%、24.1%、18.1%）實現的 ORR、6 個月 DCR 率、mPFS 分別為 4.8%、31.3%、2.1 個月，3 級 TRAE 率為 8.4%且整體可控（無 4/5 級 TRAE）。

ZG005 進展較快，初步臨床數據優異。ZG005 擁有雙靶向阻斷 PD-1 和 TIGIT 的作用，既可以通過有效阻斷 PD-1 與其配體 PD-L1 的信號通路， 進而促進 T 細胞的活化和增殖；又可以有效阻斷 TIGIT 與其配體 PVR 等的信號通路，促使 PVR 結合 CD226 產生共刺激激活信號，進而促進 T 細胞和 NK 細胞的活化和增殖，并產生兩個靶點被同時阻斷后的協同 增強免疫系統殺傷腫瘤細胞的能力。 據 2023 年 ASCO 年會披露的 ZG005 早期臨床數據，16 例入組患者整體 安全性良好，1 例發生 DLT（1mg/kg），大部分 TRAE 為 1/2 級；10 例可 評估患者中 PR、SD、PD 分別 1 例、6 例、3 例。目前 ZG005 單藥治療 實體瘤已進入臨床 II 期階段；此外，2023 年 9 月，ZG005 與多納非尼聯 合用于實體腫瘤的臨床試驗獲得批準，未來有望成為新一代靶免聯合療 法。

3.多款研發管線陸續步入臨床階段

（一）ZGGS18：VEGF/TGF-β 雙抗

ZGGS18 為重組人源化抗 VEGF/TGF-β的雙功能抗體融合蛋白，可以特 異性地結合血管內皮生長因子（VEGF）和“捕獲”轉化生長因子-β（TGFβ），起到抑制腫瘤新生血管形成和降低腫瘤轉移發生等協同抑制腫瘤生 長的多重作用。另外，ZGGS18 也可以改善和調節腫瘤微環境，從而可 以和抗 PD-1/L1 抗體、公司正在開展臨床研究的抗 PD-1/TIGIT 雙特異 性抗體 ZG005 等腫瘤免疫治療藥物聯合增強腫瘤殺傷作用。 臨床前研究結果顯示，ZGGS18 在人非小細胞肺癌、結直腸癌等模型上 具有顯著的腫瘤抑制作用，且在和抗 PD-1 抗體聯合用藥后，可以導致 顯著比例的小鼠腫瘤完全消退，說明 ZGGS18 具有強效的腫瘤殺傷作用 和增強腫瘤免疫治療藥物療效的潛力。ZGGS18 在非人靈長類動物中顯 示出長半衰期等優良的藥代動力學特征及良好的安全性特征。 2022 年 7 月，ZGGS18 用于晚期實體瘤的美國臨床試驗獲得 FDA批準； 2022 年 8 月，ZGGS18 用于晚期實體瘤的中國臨床試驗獲得 CDE 批準。

（二）ZGGS15：LAG-3/TIGIT 雙抗

ZGGS15 擁有雙靶向阻斷 LAG-3 和 TIGIT 的作用，既可以通過有效阻斷 LAG-3 與其配體 MHC-II 等的信號通路，激活 TCR 信號通路，又可以有 效阻斷 TIGIT 與其配體 PVR 等的信號通路，促使 PVR 結合 CD226 產 生共刺激激活信號，進而促進 T 細胞和 NK 細胞的活化和增殖，并產生 細胞因子，從而具有協同增強免疫系統殺傷腫瘤細胞的能力。 在臨床前動物模型中，ZGGS15 單藥具有優異的抗腫瘤增殖作用，且 ZGGS15 和抗 PD-1 抗體聯合具有比抗 LAG-3 單抗或抗 TIGIT 單抗與抗 PD-1 抗體聯合更好的協同增強抗腫瘤增殖的作用，提示 ZGGS15 在臨 床試驗中可能具有良好的抗腫瘤治療作用。同時，ZGGS15 在非人靈長 類動物中顯示出良好的藥代動力學特征及安全性特征。注射用 ZGGS15 有望成為治療晚期實體瘤的創新型生物制品。 2023 年 4 月，ZGGS15 用于晚期實體瘤的中國臨床試驗獲得 CDE 批準； 2023 年 6 月，ZGGS15 用于晚期實體瘤的美國臨床試驗獲得 FDA批準。

（三）ZG0895：高選擇性 TLR8 激動劑

ZG0895 是公司自主研發的一種新型的高活性、高選擇性的 Toll 樣受體 8（TLR8）激動劑，在體內外藥理藥效研究實驗中均展現出優異的 TLR8 激動活性作用，既可以高選擇性地激動 TLR8，刺激 TLR8 相關細胞因 子分泌，進而激活髓系免疫細胞，逆轉調節性 T 細胞（Treg）的免疫抑 制功能，從而強烈抑制腫瘤生長，又可以誘導骨髓來源的抑制性細胞（MDSCs）的凋亡，激活和增強對腫瘤的免疫反應。 ZG0895在多種體內模型中具有優異的抗腫瘤活性，可以導致腫瘤消退。 皮下注射后 ZG0895 展現出獨特的藥代動力學特性，可以降低藥物進入 循環系統后可能帶來的全身性免疫系統持續激活的風險，具備良好的安 全性。同時，基于人體免疫防御的互補性，針對先天性免疫類藥物和現 有腫瘤免疫類藥物聯合應用有望產生更好的協同抗腫瘤效應，使無免疫 應答的“冷”腫瘤轉變為有免疫應答的“熱”腫瘤。 2023 年 4 月，ZG0895 用于晚期實體瘤的中國臨床試驗獲得 CDE 批準； 2023 年 5 月，ZG0895 用于晚期實體瘤的美國臨床試驗獲得 FDA 批準。

（四）KRAS 突變抑制劑：ZG2001

ZG2001 是公司開發的新型口服泛 KRAS 突變抑制劑，用于治療 KRAS 突變的腫瘤。ZG2001 可特異性地與 SOS1 的催化區域結合，阻止其與失 活狀態 KRAS-GDP 的相互作用并同時阻斷 SOS1 驅動的反饋，減少 KRAS-GTP 激活狀態的形成，從而抑制 MAPK 信號通路在 KRAS 突變 依賴性癌癥中的作用，發揮抗腫瘤作用。 ZG2001 可以高選擇性地抑制 SOS1，阻斷多種 KRAS 突變體的活性，從 而具有治療多種 KRAS 突變實體瘤的可能性。ZG2001 在體內外實驗中 均展現出良好的抗腫瘤作用，且與 KRAS G12C、MEK、EGFR 等抑制劑 類藥物聯合具有顯著協同增效抗腫瘤作用。在腫瘤患者中，RAS 基因的 突變非常廣泛，大約 30%的腫瘤中含有 RAS 突變。RAS 蛋白由 K、H、 N 三個亞型組成，RAS 突變的腫瘤中主要以 KRAS 突變為主，約占 85%。 32%的肺腺癌（LUAD）、86%的胰腺導管腺癌（PDAC）和 41%的結直腸 癌（CRC）是由 KRAS 突變驅動。ZG2001 有望成為一個全新的治療 KRAS 突變腫瘤的靶向新藥，并可與其它藥物聯合治療增強抗腫瘤藥效，從而 改善患者的生活質量和延長壽命。 2023 年 4 月，ZG2001 于治療 KRAS 突變的晚期實體瘤的臨床試驗在中 國、美國陸續獲得監管批準。